有机合成作业——维生素B6的性质、应用与合成(2)

加成物芳构化过程反应机理推断如图9所示：

图9 加成物芳构过程机理推断

显然，与“吡啶酮法”相比，“噁唑法”有了很大进步，但也存在一定不足。例如噁唑中间体合成过程中用到有毒溶剂苯和强腐蚀性的三氯氧磷，维生素B6粗品精制工艺较为复杂等。针对这些缺陷，国内外进行了大量研究，并取得一些成果。

罗氏( 上海) 维生素有限公司经过多年研究，采用溶剂替代技术，革除丙氨酸酯化阶段带水剂苯，开发了国内首条无苯维生素B6生产工艺。新的无苯生产工艺减轻了生产对环境的影响，改善了操作条件，但由于替代溶剂价格相对较高，工艺复杂性增加，生产成本有所上升。

除传统的间歇法，噁唑中间体的合成也可采用连续法。在公开的专利中，德国巴斯福制药公司报导了一种噁唑中间体的连续合成工艺。该工艺以α－异腈基羧酸酯为原料，在一定压力下，经连续反应得到5－烷氧基噁唑，产率达95%以上，为工业噁唑中间体的合成提供了一条新途径。

在噁唑中间体与亲双烯体的Diels－Alder加成反应中，由于反应物的低活性，不得不采用较高的反应温度和相对大的反应物比例( 通常是亲双烯体过量) ，反应结束后再通过蒸馏的方式除去过量的反应物。这种做法不但造成蒸馏

过程中产物的破坏，而且带来巨大的能量消耗。基于这一情况，Ritter H 等利 用固相有机合成方法简化了这一分离过程。首先将亲双烯体接枝到聚合物链上，再与取代噁唑进行Diels－Alder加成反应。反应后经过滤、洗涤方式分离过量反应物，产物经酸性处理后得到了高纯度维生素B6。

在“噁唑法”传统生产工艺中，Diels－Alder 反应加成物Ⅱ向芳构物Ⅲ的转化是在盐酸－水－乙醇体系中完成的，该过程易生成吡咯类副产物，从而导致收率的降低。为进一步提高芳构反应的选择性，有专利报导采用醋酸等弱有机酸，并在接近无水条件下进行芳构，可以减少吡咯类副产物的产生，使获得维生素B6粗产品易于精制，提高了收率。

但是经过范卫东等研究发现，在无水体系中进芳构化反应，在该反应条件 下，虽然可限制副产物的生成，但由于Diels－Alder加成物转化率不高，实际上反而导致收率降低。研究发现，在芳构化过程中，产物析出可促进Diels－ Alder加成物的转化，采用改进工艺合成维生素B6：以2－正丙基－4，7－二氢－1，3－二氧七环、4－甲基－5－乙氧基噁唑为原料，经Diels－Alder、芳构化和水解三步反应制得维生素B6。工艺改进后，由于Diels－Alder 加成物溶于石油醚而不溶于水，因此芳构化反应发生在油－水界面，同时生成的产物不溶于油－水两相而析出。芳构化反应发生在油－水界面，减少了常规混溶体系中未反应物料在酸性条件下造成的破坏，同时产物从体系中析出，促进了加成物的转化。芳构化反应结束后，加入盐酸使芳构物成盐溶于水相，从而可利用分层的方式除去石油醚，避免传统溶剂回收过程中物料的热破坏，从而提高了收率（总收率达81.6%）并节约了能耗。该工艺操作简单、能耗低，缩短了生产周期，适于工业化应用。

芳构过程中产生的杂质与维生素B6理化性质相近，不易除去，工业上通用的做法是经过多次活性炭脱色和重结晶进行精制。这种做法既延长了生产周期，又增大了精制损失。为提高维生素B6精制效率，范云鸽等尝试利用高分子大孔吸附树脂进行脱色。通过优选，树脂可重复使用6次以上，但维生素B6中离子性色素无法通过树脂吸附除去。Alois K等尝试通过提纯中间产物来简化产物的精制。在芳构化反应结束后，通过加入沉淀剂，使芳构物Ⅲ或其酸加成盐从体系中析出，从而与副产物分离，提纯了中间产物，最终简化维生素B6的精制过程。

3.3 炔基醚法合成维生素B6

不论用哪种化学合成方法进行合成维生素B6，其过程中吡啶环的构建都是该合成方法的关键所在。在“噁唑法”中，采用Diels-Alder 反应构建吡啶环，“炔基醚法”则是通过［2+2+2］环加成反应构建吡啶环。“炔基醚法”中，以二(3－取代基－2－丙炔基) 醚和乙腈为合成原料，使原料在钴络合物催化下反应，得到了吡啶环衍生物，最后经过处理而得到维生素B6 。“炔基醚法”为维生素B6的合成提供了一条新思路（合成路线如图10所示），但本法原料不易得，需断裂醚键，反应条件较为苛刻，使应用受到限制。

图10 “炔基醚法”合成维生素B6路线图

3.4 微生物法合成维生素B6

虽然，目前维生素B6通常用化学合成方法进行生产，尤其是“噁唑法”。但是，除了化学合成法，微生物也可用来制备维生素B6，即“微生物法”。最初是由Ichikawa等用根瘤菌（微生物）在有氧的条件下得到了维生素B6，而这种方法可以应用在工业上，它为维生素B6的工业生产提供了一条新的途径。后来，星野达雄等对这种方法进行了改进，使维生素B6的收率得以提高。

利用微生物制备维生素B6的过程中不能使用有毒或者是有害的原料，使得该方法具有环境友好性，但目前利用这种方法生产维生素B6的产量低，所以若想进行工业化生产，还具有一定的难度。

4、结语和研究前景展望

维生素B6主要作用在人体的血液、肌肉、神经、皮肤等。功能有抗体的合成、消化系统中胃酸的制造、脂肪与蛋白质利用(尤其在减肥时应补充)、维持钠

/钾平衡(稳定神经系统)。缺乏维生素B6的通症，一般缺乏时会有食欲不振、食物利用率低、失重、呕吐、下痢等毛病。严重缺乏会有粉刺、贫血、关节炎、小孩痉挛、忧郁、头痛、掉发、易发炎、学习障碍、衰弱等，其具有许多不可替代的生理功能，寻找一种简便、快捷、绿色、适合工业生产的合成方法具有非常可观的前景。

就目前而言，“吡啶酮法”由于该方法自身的缺陷已被淘汰；“炔基醚法”由于反应条件较为苛刻而难以进行大规模的工业化生产；与其它方法相比，“噁唑法”具有明显的优势，其生产工艺相对成熟，是目前工业合成维生素B6的主要方法，但其本身仍存在一定的缺陷，，例如：生产周期相对较长，生产中用到强腐蚀性的三氯氧磷等原料。开发无毒原料替代、副产物综合利用等技术，实现生产工艺的绿色化是近期“噁唑法”工艺革新的主要任务。“微生物法”具有无毒、环境友好性强等优点，目前虽然受制于产量低下，短时期内难以实现工业化生产，但从长远来看，却极有可能是维生素B6未来合成的方向。

参 考 文 献

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