有机合成作业——维生素B6的性质、应用与合成

维生素B6的性质、应用与合成

华南师范大学化学与环境学院

姓名：黄秋玲 学号：20102401149

摘要：维生素B6是一种水溶性维生素，在人体中具有重要的生理功能。本文对

维生素B6的性质、应用以及各种合成方法的研究进展进行了归纳总结，其合成方法包括“吡啶酮法”、“噁唑法”、“炔基醚法”、“微生物法”，本文还对比了这几种合成方法的应用范围、方法优劣，并对维生素B6的研究前景进行展望。

关键词：维生素B6 噁唑法 Diels－Alder反应 环加成反应

正文：

1、维生素B6的性质

维生素B6是吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺的总称(如图1) , 因都属于吡啶衍生物, 也被称为吡多素。维生素B6在室温下为白色晶体, 易溶于水, 微溶于乙醇, 在氯仿中不溶或极微溶。在干燥环境或酸性水溶液中稳定, 但在碱性和中性水溶液中不稳定, 暴露于光和热时更不稳定, 其中吡哆醇要比吡哆醛和吡哆胺稳定得多。人体内的维生素B6在激酶作用下, 5位羟甲基可被磷酸化, 得到磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺。磷酸化作用是维生素B6在细胞内的重要储存方式, 3种磷酸化的产物在体内的相互转化关系如图2所示。

图1 维生素B6的化学结构式

图2 磷酸化的维生素B6在体内的相互转化

2、维生素B6的应用

在所有的B族维生素中，维生素B6是最神通广大的一种维生素:它是人体内140种左右酶的辅酶, 并且参与催化80多种生化反应。 另外，它在人体蛋白质的代谢、糖原的分解为葡萄糖以及脂类的代谢中有着不可替代的作用。它是人体内许多代谢反应不可或缺的指挥者, 被称为“人体建筑师”。

维生素B6是人体必需的维生素之一，它是人体内某些辅酶的组成成分，参与多种人体的代谢反应，尤其是和氨基酸的代谢有着密切的关系。当人体内维生素B6不足时，成人会表现为眼睛、鼻子和嘴周围的皮肤出现油脂，脂溢性皮炎，接着回向身体的其它部分蔓延；舌头红而光滑；体重下降；肌肉乏力；性情急躁，精神抑郁。婴儿则会表现为神经急躁，肌肉抽搐或是惊厥。当人体这些症状时，可在医嘱下服用维生素B6，能起到治疗的效果。

另外，维生素B6在妇产科上疾病中应用广泛——在妇产科中，维生素B6多用于高泌乳素血症、吃口服避孕药、妊娠剧吐、高血脂、血栓前状态或血栓栓塞性疾病引起的反复流产等情况。

而维生素B6的超大剂量使用被用于人类铁粒幼细胞性贫血、链状细胞性贫血、铁贮疫病、精神分裂症、吡哆醇反应性癫痫、哮喘等一系列疾病的治疗。随着人们对维生素B6作用机制研究的深入, 其生理功能越来越被重视, 已有多种含维生素B6的保健食品被开发出来。更为重要的是以PLP依赖酶作为靶点已成为新药设计的重要方向之一。例如: PLP依赖的鸟氨酸脱羧酶( ODC)是多胺生物合成中的第一个限速酶, 多胺与正常及异常增生细胞的快速增殖有关。ODC 基因的超表达可促使肿瘤细胞增殖, 抑制ODC 基因的表达可抑制肿瘤的产生。同时ODC在肿瘤细胞中表达量很高, 因此成为治疗肿瘤药物的一个重要的靶标。基于此, 2007年, Gehring研究小组设计并合成了ODC 的抑制剂PLP-鸟氨酸先导化合物POB (图3), POB与目前ODC最好的抑制剂A-DL-二氟甲基鸟氨酸相比, 对

肿瘤细胞的生长具有更优异的抑制效果, 分子模拟表明POB 能有效结合人体ODC 的活性位点(图4) ; PLP依赖的L-丝氨酸脱水酶( SDH )催化L-丝氨酸产生氨和丙酮酸盐, 人体SDH 与非酮高氨酸血及肿瘤的产生密切相关, 目前人们已得到PLP-SDH 的晶体结构, 确定了PLP与SDH 活性位点相互作用的方式(图5), 这势必有助于研究SDH 催化机制, 并能指导新药的开发。

图3 POB的分子结构 图4 POB与人类ODC活性位点作用的模型

图5 PLP与人类SDH活性位点作用的模型

3、 维生素B6的合成方法

维生素B6包括了三种化合物：吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺，这三种吡啶衍生物很容易进行相互转换，其结构如图6所示：

图6 维生素B6的结构

目前，市场上的维生素B6主要是以盐酸吡哆醇的形式出售，工业上通常以化学合成方法生产维生素B6。关于维生素B6合成的研究大多集中在““噁唑法”，其它合成方法则已被淘汰（如吡啶酮法）或是其它原因限制而无法进行工业化的生产（如炔基醚法、微生物法）。 3.1 吡啶酮法合成维生素

1939年，，Harris SA等合成维生素B6，该合成中应用的方法就是“吡啶酮法”，并且证明了合成的维生素B6和天然提取物具有相同化学结构及生物活性。从此，世界各国均积极开展维生素B6的合成研究，促使维生素B6工业快速发展。

“吡啶酮法”以氯乙酸为起始原料，经酯化、取代、环合等反应合成维生素B6( 如图7所示)。在早期，化工合成工业并不发达，“吡啶酮法”被广泛采用，但该反应存在着明显的缺陷，如反应的步骤长、收率低、设备腐蚀严重等。于是，至20 世纪60 年代开始，“吡啶酮法”逐渐被“噁唑法”所取代。

图7 “吡啶酮”法合成维生素B6的路线图

3.2 噁唑法合成维生素B6

由于吡啶酮法有太多的缺陷，随着科技水平的发展，在20世纪60年代，Firestone RA等在前人的研究基础上，应用“噁唑法”合成了维生素B6。“噁唑法”合成维生素B6以N－甲酰丙氨酸乙酯为原料，经过环合后得到关键的中间体：4－甲基－5－乙氧基噁唑，然后将中间体与亲双烯体进行Diels－Alder反应，最后经转化处理得到维生素B6。该合成方法具有明显的优势，如：原料易得、收率高等。该方法大大降低了维生素B6的生产成本，维生素B6的市场售价因此大大降低。

在我国，从20 世纪70 年代开始就开展了应用“噁唑法”合成维生素B6的研究，周后元等在前人基础上进行了合成方法的改进，避免了原工艺中五氧化二磷的使用，总收率较“吡啶酮法”收率提高近一倍，推向生产后收率达47%，极大地促进了我国维生素B6工业的发展。目前，改进的“噁唑法”已成为国内维生素B6工业合成的通用方法(如图8 所示)。

图8 “噁唑法”法合成维生素B6的路线图

关于“噁唑法”法合成维生素B6的反应机理，研究发现中间体与亲双烯体进行Diels－Alder加成反应生成两种非对映体，这两种化合物（内型/外型）在酸、水催化作用下进行芳构化重排，首先进行氧桥的质子化，然后在水的作用下氧桥断裂生成二羟基化合物，再在酸性条件下的脱水和乙醇，经芳构化为吡啶环。

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