丙泊酚靶控输注的临床应用(2)

2 国人丙泊酚TCI系统的建立及其性能评价

郑宏等[9]人运用非线性混合效应模型(NONMEM)软件对国人丙泊酚靶控输注(TCI)群体药代动力学参数进行计算，并分析药代动力学特点。其选择61例ASAI-II级的病人为研究对象，采用Tackley药代动力学参数，恒定靶血浆药物浓度(3μg/ml )变速输注60 min，间断采血90 min，共976个血标本，用气相色谱一质谱法测定丙泊酚的血浆药物浓度。运用NONMEM软件估算丙泊酚TCI群体药代动力学参数并分析药代动力学变化特点。最终得出国人异丙酚TCI输注的二室开放型药代动力学模型，最终药代动力学K10，K12，K21分别为0.111，0.0645，0.023 min-1；V1，V2分别为0.205，0.404 L/kg；CLl，CL2 分别为22.76，l3.24ml/min/kg。在最终模型的固体效应参数中，体重影响V1、CL1，年龄影响K21(年龄≤60岁，K21为0.023 min-1，年龄＞60岁，K21为0.012min-1)，性别对参数无影响。最终的回归模型的拟合程度良好，各个药代动力学参数都符合实际意义，标准误、个体自身变异和个体间变异都在允许的误差范围之内。该研究所得出的丙泊酚TCI药代动力学参数与Tackely等[10]得出的参数比较证实国人的中央室分布容积明显小于欧美人群，药物从中央室向外周室转运和消除速率较快。连庆泉等[11]对国内小儿丙泊酚靶控输注系统参数进行了研究，得出了国内小儿丙泊酚靶控输注的参数，并对该参数进行了临床评价。其对24位ASAI级行择期手术的小儿进行丙泊酚TCI输注麻醉，根据年龄，将上述患儿分为两组：A组(3到5岁)，B组(5到10岁)，每组12例，麻醉时应用其确立的药代动力学参数，将丙泊酚TCI输注血浆靶浓度设定为3μg/ml，同时伍用芬太尼3μg/kg,维库溴铵0.1mg/kg。结果显示TCI输注期间A,B组的执行误差中位数(MDPE)分别为27%和26%，执行误差绝对值中位数(MDAPE)分别为27%和26%，分散度分别为-0.75%/h和-0.80%/h，摆动度分别为23%和24%。以上评价数据均

在临床可接受范围内，该实验所采用的TCI系统药代动力学参数均来自国内小儿的实验研究，理论上更适合国内小儿TCI麻醉。何威[12]等人利用内嵌Marsh药代动力学模型的Diprifusor泵用于国人丙泊酚靶控输注的诱导研究，其选择20例ASAI-II级的无心、肺、肝、肾及代谢性和神经系统疾病成年病人，排除过度肥胖及不能耐受该诱导方式者。诱导用药为：芬太尼3μg/kg、丙泊酚TCI血浆目标浓度4μg/kg，病人意识消失后，静注维库溴铵0.1mg/kg。结果显示，病人诱导过程顺利、平稳，病人意识消失快，插管反射轻微。于布为等[13] 用内嵌Marsh药代动力学参数模型的Diprifusor泵对高龄患者进行丙泊酚TCI麻醉时测得系统执行误差(Performance error (PE) )为16.3%，PE的中位数(MDPE)为9.7%，PE绝对值的中位数(MDAPE)为11.0%,在临床可接受的范围内，故可认为Diprifusor用于国人的TCI输注是可行的。

综上所说，无论是采用国外的TCI系统药代动力学参数，还是采用国内TCI系统的药代动力学参数进行国人麻醉，都能获得较理想的麻醉效果。虽然丙泊酚TCI系统药效学结果受所选药代动力学模型及参数的影响较大，但一般认为，TCI系统的偏离度＜15%、绝对差＜30%，都是可以为临床所接受的。目前国内使用的TCI输注系统多为内嵌西方人群药代动力学的参数模型，国内生产的基于国人药代动力学特点的TCI系统较少，而且系统参数偏差多较大，输注泵的精确度欠佳，而参数偏差小的研究结果也并未被普遍认可和应用，故现阶段临床应用的TCI输注系统还不能做到理论上的系统药代动力学参数模型与国人的良好匹配，虽然上述研究中有些结果能证明内嵌西方人药代动力学参数模型的Diprifusor泵用于国人麻醉时同样能获得良好的效果，且系统评价也在临床可接受范围内，但要做到药代动力学参数模型与患者的良好匹配，充分体现TCI输注的效能，研究和规范国人的药代动力学参数是有必要的。

3 丙泊酚靶控输注的临床应用 3.1 丙泊酚TCI技术用于麻醉诱导及维持

丙泊酚作为一种静脉麻醉药其Ke0 较大，从中央室向外周室的分布速度很快。其输注较长时间后，药物仍然有从中央室向周边室再分布的现象。丙泊酚代谢速率快，周边室较大。丙泊酚的再分布是其血药浓度能够快速下降的主要原因。由于丙泊酚的上述特征，使得其尤为适用于TCI输注。丙泊酚作为一种麻醉镇静用药，无镇痛及肌松作用。因此，应用丙泊酚进行静脉麻醉诱导时长伍用阿片类镇痛药及肌松药。

3.1.1 短效镇痛药在丙泊酚靶控输注中的应用 阿芬太尼及瑞芬太尼等短效镇痛药，具有起效快，半衰期短，时间相关半衰期与连续输注时间长短无关等特点。上述短效镇痛药与丙泊酚合用，两者之间可产生协同作用，使各自用量减少，降低不良反应的发生。Lee等[14]对丙泊酚引起的注射部位疼痛进行了一项随机双盲研究，其选择128位行择期手术的患者为研究对象，将病人随机分为4组：安慰剂组、瑞芬太尼效应室浓度分别为为2ng/ml(R2组)、4ng/ml(R4组)及6ng/ml(R6组)的3个组。在进行丙泊酚TCI输注前，分别对4组病人以TCI方式输注安慰剂及不同效应室浓度的瑞芬太尼，当瑞芬太尼的实际效应室浓度达到预设靶浓度后，开始进行丙泊酚TCI输注。结果显示，R4和R6组中病人的丙泊酚注射疼痛发生率较安慰剂组和R2组降低，R4和R6组中发生疼痛的病人的疼痛程度也较安慰剂组和R2组轻，而R4和R6组的结果无差别。该研究指出，瑞芬太尼复合丙泊酚靶控输注可以预防丙泊酚引起的注射部位疼痛，当瑞芬太尼效应是浓度达到4ng/ml时，对预防丙泊酚引起的注射部位疼痛效果较理想。此外，Moerman等[15]对瑞芬太尼的临床给药方式进行了研究，其以行结肠镜检查的病人为研究对象，将病人随机分为3组(安慰剂组，瑞芬太尼持续输注组(MCI组)，

瑞芬太尼靶控输注组(TCI组) ) ，3组病人均以丙泊酚靶控输注镇静，保留自主呼吸，待病人意识消失后，分别给予安慰剂，瑞芬太尼持续和靶控输注。结果显示，安慰剂组病人多会发生体动及呛咳，而瑞芬太尼输注组体动及呛咳发生率低。MCI组与TCI组相比，达到相同镇静效果所需丙泊酚的剂量TCI组低于MCI组，且TCI组发生呼吸抑制的几率低于MCI组。Wang等[16]研究发现瑞芬太尼的使用不会影响丙泊酚靶控输注时的预设靶浓度。Mertens等[17]的研究表明用于瑞芬太尼靶控输注的药代动力学参数的偏斜度和精确度是可以为临床接受的，靶控输注瑞芬太尼在临床上是可行的。上述研究表明，短效镇痛药适用于靶控输注，与丙泊酚复合使用时可以达到良好的麻醉效果。 3.1.2 靶控输注技术在麻醉诱导过程的应用 周慧珍等[18]对丙泊酚复合瑞芬太尼靶控输注麻醉及丙泊酚复合芬太尼靶控输注麻醉效果进行了比较研究,其选择40例ASAI-II级的病人，所有病人均无明显肝、肾功能异常,无高血压、冠心病病史。将病人随机分为2组: 丙泊酚靶控输注复合瑞芬太尼组(PR)和丙泊酚靶控输注复合芬太尼组(PF) ,两组均20例,均不给术前药,两组病人年龄、性别、体重、手术时间及手术方式差异无统计学意义,具有可比性。两组病人均用咪唑安定0.04mg/kg,维库溴铵0. 1mg/kg,PR组以瑞芬太尼血浆靶浓度4ng/ml，丙泊酚血浆靶浓4μg/ml进行TCI诱导，PF组用芬太尼3μg/kg静注，丙泊酚血浆靶控浓度4μg/ml进行靶控输注。结果显示PR组插管前后MAP变化不明显,而PF组MAP明显升高,两组比较P＜0.01。PR组诱导后各个时间点HR均低于基础值,而PF组在插管时及术中HR均升高,应激反应较大,两组差异具有统计学意义。Macquaire等[19]对44位ASAIII级接受心脏手术的病人进行丙泊酚靶控输注诱导，结果显示，诱导过程平稳，血流动力学稳定。易杰等[20]对无肌松药下丙泊酚复合瑞芬太尼靶控输注诱导病人气管插管的可行性进行了研究，其研究对

象为28例ASAI-II级的择期手术病人，诱导前均给予咪达唑仑0.03mg/kg,以丙泊酚和瑞芬太尼效应室浓度3μg/ml和4ng/ml进行麻醉诱导。检测诱导及插管前后血压，心率及脑电双频指数(BIS)的变化。结果显示与诱导前比较，诱导后血压、HR降低；与插管前即刻比较，插管后即刻HR增快，而插管后即刻及插管后1 min血压均升高(P＜0.01)，插管前后即刻BIS值比较差异无统计学意义(P＞0.05)；插管后BIS值均保持在40左右。所有病人插管均一次成功，术后随访病人均无咽部不适，无插管过程知晓。可见，在无肌松药下以效应室靶浓度TCI瑞芬太尼4 ng/ml复合丙泊酚3μg/m1麻醉诱导病人插管时可提供良好的气管插管条件。Cafiero等[21]对肢端肥大者应用丙泊酚复合瑞芬太尼靶控诱导进行清醒镇静插管也证实了无肌松药下丙泊酚复合瑞芬太尼诱导插管的可行性。丙泊酚复合瑞芬太尼靶控输注诱导可以减少丙泊酚的诱导用量，降低诱导过程严重低血压的发生率。多项研究结果表明，丙泊酚复合瑞芬太尼TCI诱导过程中病人血流动力学平稳，应激反应小,该诱导方式的可控性和安全性优于传统手工控制静脉诱导。

3.1.3 靶控输注技术在麻醉维持中的应用 当今靶控输注法已迈入静脉麻醉药“挥发器”的 时代[22],在临床麻醉维持中的可控性和安全性已得到证实。Colla等[23]对丙泊酚复合瑞芬太尼靶控输注麻醉的研究表明，丙泊酚复合瑞芬太尼在麻醉维持过程中病人麻醉效果满意，血流动力学稳定。关雷等[24]对老年人进行丙泊酚TCI麻醉，也证实了靶控输注在麻醉维持过程中患者血流动力学的稳定性。Hong等[25]对丙泊酚复合瑞芬太尼靶控输注麻醉和七氟烷复合N2O吸入麻醉的对比研究显示，两种麻醉方式用于麻醉维持效果相似，均能达到满意效果，而靶控输注能预测患者苏醒时间，且无环境污染。

3.2丙泊酚靶控输注用于病人自控镇静

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