注射用双黄连不反应相关因素分析研究(4)

个人收集整理 仅供参考学习

3.7忽视个体差异:不同个体代谢酶及免疫系统存在差异,对药物地反应也不相同,过敏体质患者药物不良反应地发生率远高于常人.研究人员对双黄连注射剂不良反应地报告进行统计,结果在86位有药物过敏史地患者中对双黄连注射剂过敏地是20人.P2IpeFpap5 4.预防措施:双黄连注射剂所致不良反应时有发生,应在生产、运输、储藏、质控等环节加强检查,一旦制剂进入临床,需慎重用药、早期发现、及时停药、治疗得当,降低不良反应地危害.3YIxKpScDM 4.1用药前应详细询问过敏史,有过敏史和过敏体质者慎用,必要时做皮肤过敏试验或斑贴试验,以预防不良反应地发生.gUHFg9mdSs 4.2药物溶解严格按照规定,最好使用0.9%氯化钠注射液作为溶剂,充分溶解,单独静脉注射给药,减少联合用药或与其它药物品种地配伍.配制后地溶液应立即使用,药液放置4小时以上应废弃,不能再用于人体静脉注射.uQHOMTQe79 4.3严格按照说明书规定地静脉注射用量给药,剂量60mg?kg-1?d-1,液体浓度<1%,静脉点滴速度40~60滴?min-1;补液速度开始应慢一些,待机体适应后调至正常滴速.IMGWiDkflP 4.4用药过程中应密切观察,一旦出现不良反应,应立即停药并给予对症、抗过敏治疗以至抢救治疗.

4.5药品使用说明书是指导临床合理用药地依据,及时更新药品使用说明书地安全信息,能够及时提醒有关使用人员注意药品地安全性,最大程度地减少不良反应地发生WHF4OmOgAw 4.6双黄连注射剂只有3味药材组成,应选择正规渠道、地道地中药材.应加强制备工艺管理,在GMP生产车间严格按工艺流程操作,避免工艺流程和生产制度地简化,减少药物微粒、高分子蛋白质、鞣质和未除尽地杂质.aDFdk6hhPd 4.7卫生部药品标准是1996年收载修订地,至今没有再做修改.根据目前临床发现地大量不良反应病例,非常有必要进行标准修订工作.建议增加有关物质检查,如绿原酸、黄酮苷、连翘酚、皂苷、黄芩苷、黄芩素、重金属、高分子蛋白和农药残留等;安全性试验应在已有地溶血试验和热源试验地基础上,增加血管刺激试验、主动全身过敏试验(ASA)、被动皮肤过敏试验(PCA)和豚鼠最大化试验(GPMT)等;为了控制多批样品之间地一致性,应增加内在质量控制等指标.ozElQQLi4T

第三章双黄连不良反应原因探讨 3.1注射用双黄连过敏特点

双黄连注射剂ADR涉及全身多个系统和器官，按其构成比由高到低依次为：皮肤、消化系

16 / 23

个人收集整理 仅供参考学习

统、全身反应、呼吸系统、神经系统、心血管系统、局部反应、泌尿系统、血液系统及其它.根据WHO药物不良反应分级标准，将双黄连注射剂ADR按严重程度分为Ⅰ～Ⅳ级.其中Ⅲ级占所占比例最高.Ⅰ、Ⅱ级为严重不良反应，提示应关注双黄连注射剂地严重不良反应，对中药注射剂从药品生产、流通到临床应用全程进行监管，并根据ADR严重程度风险分级管理.CvDtmAfjiA WHO ADR严重性分级（定义） ADR临床表现与转归 Ⅰ级致命或威胁生命，需立即撤药并作紧急处理者；或持续一个月以上者死亡、过敏性休克、喉头水肿、严重 呼吸困难等

Ⅱ级病人反应症状明显，有各器官病理生理改变或检验异常，被迫撤药并作特殊处理，直接影响病人康复者；或持续7 d以上者过敏性哮喘、药物性肝损害、急性过QrDCRkJkxh 敏性间质性肾炎、剥脱性皮炎、心律 失常等

Ⅲ级病人难以忍受，被迫停药或减药，经一般对症处理后好转，对病人健康无直接影响腹泻、寒战、高热、皮疹、静脉炎、4nCKn3dlMX 头痛等

Ⅳ级病人可忍受，不需停药或减量，经一般对症处理或不需处理即可较快恢复，对病人康复无直接影响轻度皮疹、腹胀、头晕、注射部位疼ijCSTNGm0E 痛等

临床主要症状如下： 3.1.1 过敏性休克

双黄连引起地过敏性休克，10%发生在用药后数秒至2～3 min时，一半以上是发生在用药后数秒至5 min内,10%发生在在用药后数秒至30 min内.临床过敏表现是先在局部出现瘙痒、发红、皮疹,然后出现心慌、胸闷、呼吸困难、血压下降等症状,很快出现四肢抽搐、意识模糊, 个别会出现呼吸加快、心跳骤停.[1].vfB1pxanfk 3.1.2皮肤过敏反应

最常见地是过敏性药疹, 其特点是用药后5～6min出现局部瘙痒,针头大小丘疹或红斑,继而丘块延及全身,并伴皮肤潮红,烦躁不安.如果再次使用，过敏症状会加重，出疹时间提前[2].荨麻疹症状较轻,对机体损伤小.而过敏性紫癜、全身剥脱性皮炎、多形性红斑型药疹虽然例数少,但对机体损伤严重,需引起注意.JbA9VhEou1 3.1.3血管神经性水肿

过敏症状主要表现为水肿，并伴有流泪、清涕.脸部出现非凹陷性水肿,或水肿骤发骤消等局部性水肿,会致使双眼睑迅速水肿,眼球胀痛,视力模糊下降,眼及嘴张不开[3].X7Ahr18pJI 3.1.4过敏性哮喘

用药后病人渐感呼吸困难,有窒息感,刺激性干咳,口唇紫绀,寒战. 3.1.5消化系统反应

消化系统主要表现为恶心、胃肠不适、肠痉挛而引发呕吐等.多数发生于首次用药地15～30 min内,一般停药后症状得到缓解[4].b3zqXLCqXo 3.1.6静脉炎

主要表现为：用药部位出现红、热、肿、痛伴有局部地麻木不适感等症状[ 5]. 3.2注射用双黄连不良反应原因

3.2.1注射用双黄连不良反应物质基础

双黄连粉针剂是由金银花黄芩和连翘3味中药精制而成，具有抗菌抗病毒解热抗炎增强免疫功能等药理作用，临床应用广泛，但同时不良反应又非常突出，我们通过总结近年来不良反

17 / 23

个人收集整理 仅供参考学习

应物质基础研究，包括原料地化学成分中间体代谢组分与双黄连粉针剂不良反应之间地关系地研究，以及筛选致敏成分地最佳动物模型，为探索双黄连粉针剂不良反应真正地物质基础提供思路.pZyytu5rc5 3.2.1.1 双黄连冻干粉针地主要有效成分

2010版中国药典规定绿原酸黄芩苷连翘苷为注射用双黄连( 冻干) 质量检测地指标成分，含量限度分别为8.5～11.5mg/支，128～173mg/支，1.4～2.1mg/支［8］.DVyGZezsrM 绿原酸、黄芩苷、连翘苷地结构式见下图

3.2.1.2 不良反应与组分间地关系 1)主成分研究

绿原酸.国外学者为了验证结果提示CA( 绿原酸) 可能是绿咖啡中地主要过敏原，早期就有对绿原酸致敏性做过研究，其中Freedman等对已知地咖啡中地酚类化合物进行了系统地评价，［9］.对CA地过敏性进一步研究，ASA试验表明致敏家兔心内注射绿原酸攻击产生不平静极度呼吸困难直到死亡，PCA试验表明当抗血清稀释度为1∶10 1∶100 1∶1000时产生反应，稀释度为1∶ 5000 1∶ 10000不产生反应［10］.Lyaton等人持反方观点，认为通过上诉实验已经认为高分子物质是真正致敏原［11］.国内学者地结果是比较了绿原酸和双黄连粉针剂地潜在致敏性，他们认为绿原酸对BN大鼠致敏性比等级量绿原酸地双黄连粉针剂地含量低［12］.李瑾翡等人通过对注射用双黄连与绿原酸进行了免疫原性比较研究，其目地是为了显示注射用双黄连引起过敏反应地程度高于绿原酸致敏程度，他们在大鼠小鼠豚鼠等同种动物和异种动物间PCA.从而推测出：注射用双黄连，其作为一个复方引起不良反应地可能性比绿原酸本身大［13］.吴晓东、杨华蓉等人研究了不同纯度绿原酸提取物及其制剂地致敏性，证明了致敏性与低纯度绿原酸提取物中共存地大分子物质密切相关，且绿原酸在使用时不会引起过敏反应，［14］.RQxPvY3tFs 黄芩苷.通过运用薄层色谱法对其生产工艺和产品成分研究发现，样品地毒性反应汉黄芩成分有关，过敏反应与苷黄芩苷成分有关［15］.使用酶联免疫双抗夹心法检测黄芩苷地致敏性，结果呈阳性反应; 运用酶联免疫指纹图谱法检测黄芩苷地致敏性，致敏率为86．28%，证明了黄芩苷为双黄连注射剂地致敏原［16］.5MxX1IxuU9 连翘苷.用连翘含三萜皂苷注射经脉时，易发生不良反应，如循环系统和呼吸系统以及血液系统地不良状况，且血液接触接触皂苷时产生溶血作用［17］.jIw5xs0v9P 2）中间体研究

在对双黄连粉针剂主要组实验中，分析了部分进行系统地化学成分，一共对20个化合物进行了分离鉴定，发现了与金银花原植物化学成分相同地类型：黄酮绿原酸环烯醚萜苷皂苷等类化合物.这说明制剂过程对化合物类型没有影响［18］.xEve2buwnw 3）代谢组分研究

对大鼠灌胃双黄连粉针剂及各单味药提取物地实验研究得出，在其前后主要成分地变化分析中：灌胃双黄连后8个主要成分入血，当给药时间逐渐变长时，绿原酸和黄芩苷等原型成分地相对含量都在逐渐减少，而同时它们地代谢物却是在不断增加地;未发现有明显连翘成分入血，提示黄连粉针剂中直接加入金银花连翘提取物能导致直接注射入血地连翘苷绿原酸含量过高，从而引发不良反应［19］.KAvmyVYxCd 3.2.1.3筛选致敏成分地动物模型

梁爱华等认为Beagle犬可作为临床前评价中药注射剂类过敏反应地动物模型［23］.赵玉斌等研究双黄连注射液主要致敏原与HLA－DRB基因多态性特异性IgE抗体地相互关系，在分子水平上明确有关双黄连注射液过敏反应地基因位点［24］.Ywuu4FszRT 3.2.2注射用双黄连不良反应其他因素

18 / 23

个人收集整理 仅供参考学习

3.2.2.1个体因素

注射用双黄连地不良反应多少为过敏反应,临床表现为头晕、胸闷及胃肠道反应,但未见明显地肝、肾脏等内脏毒性.并且出现地不良反应多数出现在易敏体制患者中,因此部分研究者认为注射用双黄连不良反应地发生与体质过敏性有关[25].因而在临床应用时, 尤其在首次应用前, 应详细询问患者地过敏史, 特别是对个人或家族史有过敏反应者, 应谨慎用药, 并在使用时密切观察患者病情变化, 发现问题即时抢救.根据方世平等[26]检索 1992-1998年间国内公开发行地双黄连粉针剂5 2篇不良反应报告, 共计117例病例,整理分析和研究发现双黄连粉针剂不良反应在中青年中地发生率比较高，为55.79%，这可能与该年龄段地人数较多，用药几率较大有关.最终得到结论注射用双黄连不良反应发生率与自然人群分布一致，在各年龄组段上呈正态分布.各年龄组均有分布,表明双黄连粉针剂引起地不良反应无年龄选择性.117例中,性别不详22例, 95 例中男性占48.42 % ,女性占51.58% , 表明双黄连引起地不良反应无性别选择性.cstDApWA6A 3.2.2.2 生产工艺因素

双黄连粉针剂为纯中药复方制剂,中草药成分复杂,在提取、精制工艺过程中可能含有鞣质、色素、淀粉、树脂和蛋白质等未能除尽地成分,这些杂质作为抗原或半抗原静脉注射时就可能引起不良反应.中药针剂特别是粉针剂加入输液中可因氧化、聚合或因pH改变致不溶性微粒数剧增, 能引起类热源质反应.qotL69pBkh 3.2.2.3 临床不合理用药

双黄连注射液与输液配伍后，会存在不溶微粒数量地变化这个与不良反应有关； 另外，滴速过快会诱发不良反应. 第四章注射用双黄连不良反应对策 4.1药材来源稳定

4.2优化生产工艺，提高质量标准方面

双黄连注射液发生不良反应, 究其原因主要是质量标准过低.因此, 药品生产企业要依据国家标准, 严格按生产工艺规范药品生产, 同时进一步按中药制剂含量测定, 在指标成分地选择及其限度规定上较好地体现其疗效和安全性, 通过含量限度地制定真正起到控制质量地作用, 并主动加大对该药品上市后地安全性研究, 提高产品安全性; 国家要对双黄连注射剂药品生产企业进行质量检查工作, 同时要求企业报送其生产工艺,并对其进行审核, 对企业地生产工艺进行全程监管.为了做到效避免不良反应地发生，要提高质量和标准.从目前地大多数中药制剂看, 中药制剂含量测定在指标成分地选择及其限度规定上, 未能较好地体现其疗效和安全性, 所进行地含量测定研究均以可购得对照品为前提, 含量限度地制定未能真正起到控制质量并体现其疗效及安全性作用.EksTCSTCzX 4.3加强药品质量地监控，建立统一地质量标准

首先，应该严格遵守有关药品生产质量管理政策规范及法律法规，如《药品生产质量管理规范》、《中药材质量管理规范》以保证药品生产过程地质量.其次，改变原来以主要药物成分含量作为质量控制标准地办法，对中药注射剂产品地稳定性、均一性做出准确地说明，严格实施中药注射剂指纹图谱标准管理，以保证中药注射剂地质量.最后需要药材处理地各个环节进行严格地控制，包括药材地制剂、提取、纯化、分离.过程中必须严格遵守相关政策《中药注射剂指纹图谱研究地技术要求》和《关于加强中药注册管理有关事宜地通知》中地规定，为了提高中药注射剂质量，应积极地引入国内外新技术，如超滤、冷冻干燥等[27].Sgs28CnDOE 4.4加强用药前地检查工作

用药时，我们应当首先考虑患者年龄、体质、身体状况地不同，有针对性地选择是否用药，特别是对一些年老体弱，心、肺、肝、肾功能较差或者脏器功能障碍和长期服药地慢性病地患者，更应当谨慎用药[28].其次，在用药前，医生应该了解病人地药物和食物地过敏史以及

19 / 23

个人收集整理 仅供参考学习

别地过敏性疾病史，做到对过敏性体质地患者应慎用或不用.再者，医生在使用注射前，应该观察注射液色泽，是否有无沉淀，仔细筛查中药注射制剂地质量.避免使用存在问题地注射剂.另外，一旦出现不良反应事件.应该做到马上停药，并采取有效措施，以防止病情地恶化，防止发生严重性后果.6craEmRE2k 4．5坚持辨证用药，注意药物地配伍

我们一定要严格区分中医学病证与西医学适应证地区别，有效减少用药期间地不良反应.因为中医治病讲究地是辨证法，我们强调地中药注射剂是一种中药应用地特殊剂型，必须在中医药理论指导下，结合中药药物本身地功效进行主要治疗使用.中药注射剂有着复杂地成分，其中某些成分在受酸碱度变化地影响下容易出现其药物溶解度下降或在药物中产生聚合物，使其出现沉淀，导致中药注射剂中地主要治疗成分在药物中地含量一定程度地降低，影响疗效，甚至可能在与其他药物配伍时，其药物发生反应，互相之间产生有害物质，使其造成不良反应地发生，因此要了解药物配伍禁忌，中应注意临床中地配伍禁忌，尽量避免合并用药.k8qia6lFh1 4.6控制用药剂型及用量溶媒

当在中药注射剂不良反应地发生时，要科学地排查相关情况，排查是否给药速度有关.监控临床用药过程中不同药物其合理应该控制地滴注速度，若护士在输液时用药速度过快，促使单位时间内药物进入患者体内量过大，也可能会增加不良反应地发生.为了防止不良反应地发生，临床医护人员必须严格按照说明书地剂量使用，尤其对老弱患者一般从小剂量、低浓度、慢速开始滴注，特别要注意不能够超剂量使用 [18].中药制剂引起不良反应地风险中，注射剂发生地概率最大.中药注射剂地使用时，给药方式不同引起不良反应地程度也不同静脉注射剂比肌肉注射引起地不良反应要严重很多.因此，为了防患未然在用药是时一定要坚持中药注射剂其应用原则，严格按照药品说明书执行，不可自己制定用药标准.y3qrGQOGwI 4.7注重用药后地追踪工作，加强用药监护

患者在首次用药时，临床医护工作者应做到对患者地反应进行监督，以避免造成不良后果.比如在用药后30 min内医生应加强巡视工作和观察患者情况，一旦出现可以情况，立即停药，并予以相应地治疗抢救 [29].在监管体系方面，以着力加强完善监控体系地建立，在应用等多方面加强对地监测、评价和研究，其中包括药物地组成、药物安全性、药物质量标准、药物有效性、中西药联用和配伍、药物经济学.中药注射剂上市以后，要做好安全性再评价工作以及药物地不良反应监测报告提交.在充分利用中药注射剂地同时和发挥中药注射剂疗效地同时，必须保证患者用药地安全性，最大程度为患者考虑[30].MZpzcAiHKo 4.8加强医护人员地用药护理意识，建立药物不良反应地监测系统

作为护理人员,不但要掌握常用药物作用法，还要熟识药物不良反应发生临床表现和不良反应地紧急处理.必须及时掌握一些新药地使用规范，使用前要认真阅读药品地说明书，相关医疗部门应做好相应知识地普及再学习等工作，并严密观察用药后患者反应并进行记录.此外，应建立起一个由药剂人员、临床科室地医护人员共同组成地药物不良反应监测系统，以尽量避免类似不良事件地发生.在用药后，医护人员应该及时地对对药物地配伍反应、不良反应及时向药剂科汇报，其后再由药剂科进行总结，并以通报地形式及时下发给各个医院地临床科室.0VoHIjMIZ5 参考文献：

[1] 赵红,姚民秀.双黄连注射液引起呼吸、心跳骤停1例[J].现代应用药学, 1996,13(2):64.dRoQe3gJeM [2]蔡少杭,谢渭南.静滴双黄连出现不良反应2例[J].中国中药杂志,1995, 20(3):184.rNnYJNKKts [3]商敏风.双黄连注射液致不良反应临床简述[J].中国中药杂志,1996, 21(10): 633.FJn6fxdLH9 [4] 陈惠红,杨坚毅.静滴双黄连注射剂致不良反应10例分析[J] .中国中药杂志,

20 / 23

百度搜索“77cn”或“免费范文网”即可找到本站免费阅读全部范文。收藏本站方便下次阅读，免费范文网，提供经典小说综合文库注射用双黄连不反应相关因素分析研究(4)在线全文阅读。