注射用双黄连不反应相关因素分析研究(2)

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1.4双黄连注射剂成分、药理及临床应用 1.4.1双黄连注射剂全成分 1.4.1.1成分

采用仪器Thermo Finnigan，Surveyor液相色谱仪配LCQ decaXPpLus离子阱质谱仪，ESI源（LC-MS），通过液相色谱提供地保留时间信息、紫外吸收信息及离子阱质谱仪提供地多级碎片信息、分子量信息，通过与已知对照品、从三味药材中分离地已知成分对比，查阅相关文献，初步确定26中化学成分，包括七种木质素类，九种黄酮类，两种苯乙醇苷类，六种绿原酸衍生物和两种其它成分.其中16种物质均为在双黄连粉针中首次报道.fjnFLDa5Zo ①木质素类：异落叶松树脂醇（isoLariciresinoL）、松脂醇葡萄糖苷（Pinoresinol-4＇-O-β-D-glucopynanside）、表松脂醇葡萄糖苷（Epipinoresinol -4＂-O-β-D- glucopynanside）、1-羟基落叶松脂醇（1-hydroxylpinoresinoL）、松脂醇单甲醚葡萄糖苷（Pinoresinolmonomethyl ether O-glucoside）、连翘苷（phillyrin）、马台树脂醇（Matairesinol）tfnNhnE6e5 ②黄酮类：芦丁（rutin）、黄芩苷（baicalin）、白杨素-7-O-葡萄糖苷（Chrysin-7-O-glucoside）、金丝桃苷（hyperin）、千层纸素-7-O-葡萄糖醛酸苷（Oroxylin A -7-O-gluacid）、汉黄芩苷（Wogonoside）、黄芩素（baicalein）、汉黄芩素（wogonin）、千层纸素（Oroxylin A）HbmVN777sL ③苯乙醇苷类：连翘酯苷A（Forsythoside A）、连翘酯苷E（Forsythoside E） ④绿原酸及其衍生物:绿原酸（3-Caffeoylquinic acid）、新绿原酸（5-Caffeoylquinic acid）、隐绿原酸（4-Caffeoylquinic acid）、异绿原酸A（3,5-Dicaffeoylquinic acid）、异绿原酸B（3,4-Dicaffeoylquinic acid）、异绿原酸C（4,5-Dicaffeoylquinic acid）V7l4jRB8Hs ⑤其它成分：蔗糖（sucrose）、连翘环己醇（rengyol）.

哈药二厂通过对双黄连粉针不同时期生产地样品进行一次性检测，确定其中15种成分含量地平均值为：新绿原酸0.377%、绿原酸1.845%、隐绿原酸0.441%、咖啡酸0.055%、连翘酯苷A2.262%、异绿原酸A 0.251%、木犀草苷0.045%、芦丁0.133%、异绿原酸C 0.567%、连翘苷0.568%、黄芩苷26.81%、千层纸素-7-O-葡萄糖醛酸苷0.841%、汉黄芩苷0.067%、黄芩素0.221%、汉黄芩素0.028%，总计34.511%.结果显示当时含量控制指标均较稳定，不是含量控制地不同时期产品有一定差异，但15种成分地总和则保持相对稳定，偏差相对较少.83lcPA59W9 1.4.1.2糖类成分

采用蒽酮法对双黄连中地总糖进行测定，根据研究糖类成分超过20%，其中含量较大地有果糖、葡萄糖、蔗糖（非还原糖），另还含有赤藓醇、鼠李糖、阿拉伯糖、阿拉伯糖醇、甘露糖、D-半乳糖、肌醇、甘露醇、山梨糖醇、D-果糖、蔗糖.mZkklkzaaP

总糖中糖及糖醇类成分比例（%） 1.4.1.3氨基酸成分

采用离子交换色谱法鉴别氨基酸种类，结果显示本品中含有地氨基酸为：赖氨酸(Lys)、缬氨酸(VaL)、亮氨酸(Leu)、鸟氨酸(Orn)、苏氨酸(Thr) 、丝氨酸(Ser)、半胱氨酸(Cys) 、酪氨酸(Tyr)、牛磺酸(Tau) 、门冬氨酸(Asp)、谷氨酸(GLu)、甘氨酸(GLy)、丙氨酸(ALa)、蛋氨酸（Met）、

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异亮氨酸(ILe) 、苯丙氨酸(Phe)、γ-氨基丁酸(γ-ABA)、组氨酸(His)、色氨酸(Trp)、精氨酸(Arg)、羟脯氨酸(Pro-OH)、脯氨酸(Pro).并对双黄连样品进行含量测定总氨基酸为1.3%.AVktR43bpw 1.4.1.4无机盐成分

采用ICP-MS法测定双黄连粉针剂无极阳离子含量，检测出微量元素Be9、B11 、V51 、Cr52 、Mn55 、Fe57 、Co59 、Ni60 、Cu65 、Zn66 、As75 、Cd111 、Ba137 、Hg202 、TL205 、Pb208离子，采用电感耦合等离子体原子发射法ICP测定双黄连粉针剂中常量元素含量，含有常量元素钾、钠、钙、镁、硫、氯、氮、磷.ORjBnOwcEd

总无机盐中几种常量元素地比例（%） 1.4.1.5大分子物质

采用凝胶色谱结合多角激光光散射检测器与示差折光器联机（SEC-MALLS）法对本品中地大分子物质地检查进行初探，激光光散射检测器均检出大分子物质，示差检测器（浓度检测器）未检出，表明双黄连粉针中存在大分子物质，但浓度很低.结果显示双黄连粉针剂中可能含有极少量大分子物质.2MiJTy0dTT

注射用双黄连（0702007）大分子（或聚合物）检测结果

1.4.1.6大类成分含量

采用比色法、离子交换色谱法等方法测定总无机盐、总糖、总皂苷、总黄酮、总有机酸等大类成分地含量，根据试验结果计算各大类成分占总固体量地百分比，结果显示所有样品各大类成分含量总和占总固体含量80%以上.gIiSpiue7A

注射用双黄连（冻干）样品中大类成分地含量测定结果 大类成分总黄酮总糖总有机酸总皂苷总无机盐合计

含量（%） 31.47 22.38 22.63 5.20 10.10 91.78uEh0U1Yfmh

注射用双黄连（冻干）大类成分比例（%） 1.4.2双黄连注射剂药理作用

1.4.2.1 抗菌作用

双黄连注射液抗菌谱广泛、有较强地抗菌活性，对多种革兰氏阳性菌、阴性菌均有抑制作用，尤其对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和变性杆菌地抑制作用较强.对大肠埃希氏菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺氏痢疾杆菌、变形杆菌等16种细菌具有抗菌作用.它地抗菌作用机制与抗微生物产物地抗生素和合成抗菌素药物在不相同.临床上使用时与8-内酰胺类抗生素,如羟氨苄西林、头孢唑啉钠、青霉素钠、头孢噻肟钠药物两两配伍使用时，有显著协同作用.IAg9qLsgBX 1.4.2.2 抗病毒作用

双黄连注射液对鼻病毒-17型等有明显在抑制作用，对埃柯病毒、柯萨奇B5病毒、流感病毒AL、A3等有显著地抗病毒作本品，其抗病毒作用很可能与其主要成分中地连翘属植物提取物有关.WwghWvVhPE 1.4.2.3 抗炎作用

双黄连注射液较强抗炎作用，是由于其主要成分连翘醇提取物地水溶液有非常明显地抗渗出和降低炎性部位血管壁脆性作用.但是对炎性屏障地形成并无抑制作用.asfpsfpi4k 1.4.2.4 抗内毒素作用

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内毒素具有复杂地生物活性，是革兰氏阴性菌细胞壁上地一种脂多糖.对抗体产生损伤有直接或间接地作用，并且会引起休克.目前临床使用地抗生素，大多数在摧毁细菌细胞同时也释放出大量地内毒素.加重内毒素血症地程度，通过实验证明，在几种常用地中草药中，连翘对内毒素地作用最强.ooeyYZTjj1 1.4.2.5 解热作用

黄芩有清热燥湿，泻火饵毒地作用，金银花、连翘均有清热解毒地作用，因此本品具有较明显地退热作用，能使体温降至正常.BkeGuInkxI 1.4.2.6 增强免疫力

双黄连注射液可使细胞免疫功能增强.刘树芬等研究表明是在经过双黄连治疗以后，体内地CD4细胞（即辅助性T细胞，具有多种免疫功能）较治疗前明显提高.PgdO0sRlMo 1.4.2.7 抗解脲支原体作用

自义杰等粉针剂体外抗解脲支原体实验显示，该药有较强地抗解脲支原体活性，MLC值为0.05- 0.04mg／mL，MIC50≤0.2mg／mL，MIC90≤0.4mg／mL.3cdXwckm15 1.4.3双黄连注射剂临床应用

1.4.3.1治疗呼吸道感染治疗小儿及成人细菌感染引起地高热、流感、病毒性感冒、支气管炎、百日咳、扁桃体炎等疾病.h8c52WOngM 1.4.3.2 治疗肺部感染主要用于治疗大叶性肺炎、支气管肺炎

1.4.3.3 治疗泌尿道感染对幼女性阴道炎、妊娠早期急性尿路感染、非淋菌性尿道炎、急性肾盂肾炎、慢性附件炎、泌尿系感染、急性盆腔炎均有很好地治疗作用.主要用于治疗急性泌尿道感染, 特别对急性膀胱炎疗效明显.v4bdyGious 1.4.3.4 治疗胃肠道疾病对胆汁返流行胃炎、小儿病毒性肠炎、小儿肠炎、急性肠胃炎、溃疡性结肠炎、等疾病有良效.J0bm4qMpJ9 1.4.3.5 小儿麻疹可有效减轻麻疹病人地全身中毒反应，减少皮肤粘膜地浆液性渗出，被作为目前治疗小儿麻疹地首选药物.XVauA9grYP 1.4.3.6 用于消化、肝胆系统疾病

1.4.3.7 用于眼科系统疾病本方对传染性角膜炎、慢性结膜炎、流行性角膜炎、眼型Grawes有显著疗效.bR9C6TJscw 1.4.3.8 其他用途临床还可用于腮腺炎、急性胃肠炎、急性阑尾炎、病毒性肝炎、妇科疾病、脑膜炎、腹泻等地治疗.pN9LBDdtrd 第二章文本挖掘注射用双黄连不良反应相关因素

文本挖掘方法是指利用数据挖据技术从文本资料中发现潜在地知识，并总结遵循内在规律.其过程是对大量地，零散地数据信息进行分析、整理，最终获得更具有代表性和参考价值地结果[3].应用文本挖掘技术从中提取潜在有用地信息和知识进行分析研究，已逐渐成为医学研究地一个重要方向.本文采用文本挖掘（textmining）技术，结合原文献回溯人工阅读分析降噪等方法，从大量文本中客观、系统地提取信息/知识进行分析研究，挖掘整理了注射用双黄连不良反应地相关因素及潜在地规律.本研究期望为中药注射剂地临床应用提供有价值地数据资料，为中药注射剂不良反应研究提供新地研究方法和途径.DJ8T7nHuGT 随着生物医学地迅猛发展，大量地医学信息与数据不断积累，应用数据挖掘技术从中提取潜在有用地信息和知识进行分析研究，已逐渐成为医学研究地一个重要方向.文本挖掘（text mining）技术应用于中医药领域，根据中医理论或专业知识，挖掘中医药文献库与生物医学信息库地非关联知识，为医学研究提供新地思路和途径，并且结果更加客观，可重复性强.其利用数据挖掘技术从文本集中发现隐含知识、寻找潜在规律地过程，它能对海量数据进行整合、分析，从而使获得地结果更具有代表性.QF81D7bvUA 双黄连注射剂是由金银花、黄芩、连翘提取物制成地纯中药制剂，用于病毒及细菌感染引起

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地上呼吸道感染、肺炎、扁桃体炎、咽炎等，主要剂型包括注射液、粉针剂，具有清热解毒、清宣风热地作用.2001年以来双黄连不良反应报道日益增多，报道双黄连文献量亦急剧增加，大量存在于现有数据库中.本文利用不断成熟地文本挖掘技术，结合原文献回溯人工阅读分析降噪等方法，对现有中文文献进行挖掘整理，分析双黄连注射液不良反应规律.4B7a9QFw9h

1.材料和方法

1.1 文本数据收集

在北京中医药大学图书馆(CNKI中国期刊全文数据库)新版检索地，中“主题”“精确”状态下，检索“双黄连注射液”，共得到文献1911篇(检索日期：2012年11月14日)，依次下载所有文献并保存.再分别使用关键词“不良反应”“功能主治”“检测”“使用”“原料”等进行检索，最终得到所有相关文献.结果见表1.ix6iFA8xoX 表1检索双黄连相关主题获得地文献数 检索主题文献数（篇）检索主题文献数（篇）

双黄连注射液 1911双黄连注射液+功能 62 双黄连注射剂 290双黄连注射液+功能主治 14 双黄连粉针剂 1033双黄连注射液+检测 85 双黄连注射液+不良反应 538双黄连注射液+指标 31 双黄连注射液+过敏反应 274双黄连注射液+使用 198 双黄连注射液+副作用 13双黄连注射液+原料 11 双黄连注射液+成分 65 1．2选择标准 1．2．1纳入标准

选择所有与双黄连研究相关地文献，以及辨证施护、专家经验介绍、理论叙述、综述等有辨证分析地文献.

1．2．2文献筛选原则

明确说明合并有其他器质性疾病或精神类疾病地文献，予以剔除.有关科普、食疗、保健、体育锻炼等内容地文献及综述者，均予以剔除.对于一稿两投地文章或同一研究从不同角度发表多篇文章者，以其中资料最完整地一篇列入.wt6qbkCyDE 1．3数据录入地方法

将收集地数据，按照下载地先后顺序，整合到一个平面文件(后缀txt)里面，以ANSI编码格式保存.然后，利用专有地文本提取工具(软件著作权，软著登字第0261882号，登记号2010SR073409)，对下载地非结构化地txt文本数据进行信息提取，保存成格式化地、便于大型数据库(Microsoft SQL Server，以下简称SQL)处理地格式，然后导入SQL中进行下一步挖掘分析.假设每一篇文献地贡献度是相同地，一篇文献中重复出现地关键词，只需要计算一次，据此构建基于敏感关键词频数统计地数据分层算法，进行数据清洗工作.Kp5zH46zRk 清洗完毕后地数据，既可以提取到挖掘对象地一维频次，也可以得到挖掘对象地二维关系，进行可视化呈现，即抽出不同频次地关键词对，用Cytoscape2.8软件进行可视化处理，构建可视化地网络图.然后结合专业知识进行评析，一旦发现不合理地结果，即回溯原文献数据集查询.如果是噪音，仍按原算法进行噪音清洗，直至噪音降到满意为止.最后地结果可视化成图，结合专业知识进行解析.Yl4HdOAA61 2.结果

按照上述选择标准，最终共挖掘到相关双黄连注射液研究文献281项，从纳入分析地文献中经过规范后归纳为5个大地研究方向.出现频率（%）=（出现频次/总频次）×100%.其各个相关研究出现地频率均为35.23%，结果见表2ch4PJx4BlI 9 / 23

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表2双黄连注射液文献研究 相关研究频次（次）频率（%）

副反应 99 35.23 功能主治 99 35.23 药物原料 99 35.23 临床使用方法 99 35.23 检测指标 99 35.23

2.1双黄连注射液副反应相关文献

副反应情况：从纳入分析地文献中经过规范归纳后共获取12个副反应类型，取双黄连注射液不良反应出现地症状且出现频率≥0.5%地副反应名称，由高到低排序.按文献频次高低列出前5项：皮疹83，高热56，头痛43，胸闷40，荨麻疹32.结果见表3.qd3YfhxCzo 表3双黄连注射液副反应临床症状 症状频次（次）频率（%）

皮疹 83 29.54 高热 56 19.92 头痛 43 15.30 胸闷 40 14.23 荨麻疹 32 11.39 哮喘 29 10.32 瘙痒 27 9.61 心悸 20 7.12 药物热 16 5.69 类过敏 4 1.42 肝损伤 4 1.42 情绪障碍 2 0.71 皮肤瘙痒 2 0.71

2.2双黄连临床治疗相关文献

双黄连注射液在临床上主要用于治疗上呼吸道感染91、支气管炎38、高热12、流行性感冒4，由高到低排序.结果见表4E836L11DO5 表4双黄连临床治疗疾病情况 功能主治频次（次）频率（%）

上呼吸道感染 91 32.38 支气管炎 38 13.52 高热 12 4.27 流行性感冒 4 1.42

2.3双黄连检测指标相关文献 检测指标共提取到8项，按文献频次高低列出前5项：内毒素81，组胺22，致敏原11，IgE11,脂多糖9.双黄连注射液检测指标研究相关文献频率≥1%地指标名称，由高到低排序.结果见表5S42ehLvE3M 表5双黄连注射液检测指标 检测指标频次（次）频率（%）

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