卒中相关性肺炎的研究概况

卒中相关性肺炎的研究概况 洪舒婷1，廖清高2 审校

（1 汕头大学医学院， 二零一二届硕士研究生，2 汕头市中心医院，主任医师，硕士研究生导师，515000）

【摘要】 背景及目的 肺部感染是脑卒中最常见、对卒中患者病死率影响最大的并发症。目前越来越多的相关文献报道。笔者就卒中相关性肺炎（SAP）作一综述，以期读者能在短时间内了解到SAP的研究现状，便于读者把握其未来的研究方向。方法 检索中华医学会数字化期刊、MEDLINE、EMBASE数据库中收录的与卒中后肺炎相关的研究报道，包括研究其危险因素、临床特征、病原分布等方面的文章均列入检索范围。纵览这些文献后，提炼出SAP目前的研究概况。结果 SAP是一个多因素相关的疾病。其危险因素包括老龄、性别、慢性肺部疾病、卒中严重程度、吞咽障碍、误吸、卒中后免疫抑制以及一些治疗因素。革兰氏阴性杆菌是其主要致病微生物。其中，肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌以及金黄色葡萄球菌是位列前五的病原体。应针对不同的危险因素作出相应的防治措施。恰当的抗微生物化学治疗应引起重视。结论 肺部感染是卒中常见的并发症，可明显增加卒中患者的病死率。SAP为多因素致病。G-菌是SAP的主要病原体。

【关键词】 脑血管意外；肺部感染；综述

Study on stroke-associated pneumonia Hong Shuting1，Liao Qinggao2 Proofreading

（1 Medical college of shantou university，2 Central hospital of shantou，chief physician，tutor for graduate，51500）

【Abstract】 Background and Purpose Pneumonia is the most common medical complication and one of the major cause of mortality after stroke. More and more studies had been reported till now. We performed a systematic review to have some acquaintance with stroke-associated pneumonia (SAP) and look forward to the future. Methods CMA Digital Periodicals, MEDLINE and EMBASE were searched for studied on post-stroke pneumonia, including risk factors, clinical characteristics and microbiological dates, et al. We find out the identical notions and discrepancy among these studies. Results Previous studies have identified a diverse set of factors that may predispose the development of SAP. These include older age, male gender, chronic obstructive lung disease, stroke severity, dysphagia, aspiration, brain-induced immunodepression, and also some hospital treatments. Gram-negative bacilli were the most common organisms. And Klebsiell apneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Baumannii acinetobacter, Escherichia coli, Staphylococcus aureus were the top five. We should do something with the variables to reduce the incidence of SAP. Appropriate anti-microbial therapy should be concerned. Conclusions Pneumonia is the most common medical complication and one of the major causes of mortality after stroke. It has multiple risk factors. Gram-negative bacilli were the most common organisms.

【Key Words】 Cerebrovascular Disorders；pneumonia；Systemic review

由于免疫功能障碍、吞咽困难、意识障碍、长期卧床、年龄偏大等原因，脑卒中患者容易并发感染，其中以肺部感染最为常见。卒中后肺炎表现多样，病情容易反复，严重影响卒中患者的临床转归，延长患者的住院时间，增加患者的治疗费用。自上个世纪80年代起，卒中后肺炎开始引起欧美医学界的关注。2003年，德国科隆大学附属医院Hilker等推测卒中后肺炎存在不同于其他患病群体所得肺炎的独特的发病规律，为了引起大家对此更多的关注，率先提出了卒中相关性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）的概念。国内就SAP的研究起步较国外晚了近20年，但自2006年以来，国内这方面的研究报道亦如雨后春笋般涌现。目前国内外相关刊物就SAP发表的大多为个别医疗机构、研究中心的资料报道，尚缺乏大规模、多中心的系统研究。而且，现有的研究主要着眼于SAP的危险因素及预防措施，其流行病学、发病机制、病原分布及耐药监测方面仍亟待突破性进展。笔者纵览国内外对SAP的研究报道后作一综述如下，以期读者阅读后能获得关于SAP的较为全面的认识。 1 概念：

Hilker等于2003年在文章中首次提出了卒中相关性肺炎（SAP）的概念，明确指出SAP指的是临床确诊的急性脑卒中患者出现发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状，根据特定诊断程序而确诊的肺炎[1]。2010年《卒中相关性肺炎诊治中国专家共识》（以下简称“共识”）中则指出卒中相关性肺炎是指原无肺部感染的卒中患者罹患感染性肺实质(含肺泡壁即广义上的肺间质)炎症[2]。这与目前国际上的主流意见一致，均认为卒中相关性肺炎不仅包含急性期卒中患者所得的肺炎，恢复期卒中患者所得肺炎亦该囊括在内。 2 分类：

Hilker等将脑卒中发病后72小时内发生的SAP称为早发性肺炎（early-onset pneumonia，EOP），72小时以后发生的SAP称为晚发性肺炎（late-onset pneumonia，

[1]

LOP）。SAP常以吸入性肺炎或坠积性肺炎方式起病，EOP可表现为社区或医院获得性肺炎，机械通气者可表现为呼吸机相关性肺炎，而后遗症期常有医疗护理相关性肺炎的表现。SAP的病原体可以是细菌、真菌或混合性感染。Hilker、Hassan、张道培等认为EOP的病原体多为社区获得性病原体，而LOP的病原体一般是具有潜在多重耐药性的院内感染常见的病原体[1，3，4]。但近两年来众多临床报道发现SAP的致病微生物以G-菌为主，G+菌及真菌的比重在不同文献报道中不一致，厌氧菌感染及混合性感染亦占很大比例。其中肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌可算是导致SAP的位列前5名的明星细菌[5-9]。以上差异可能与标本搜集时机不同(肺炎早期还是后期)、是否用过抗生素、取痰方法不同、培养技术的差异有关，另外值得注意的是，这差异可能与卒中患者罹患肺炎之前就存在口鼻咽部G-菌定植，在吞咽困难的条件下G-菌误吸入气管相关[10]。 3 流行病学：

过去20年来，在全国死因顺位表中，脑卒中与恶性肿瘤、心脏病一起位列前3名。因为高发病率、高病死率、高致残率，以及并发症多的特点，脑卒中在我国疾病负担里占了很大比重，也是全球疾病负担中重要的一个组成部分[11，12]。肺炎是脑卒中的一个最常见的并发症，并且严重影响着该类患者的预后，有报道合并肺炎的急性卒中患者病死率较无肺炎的患者病死率增加了2.99—6倍[13，14]。但至今国内外尚无关于SAP流行病学的大规模、多中心的系统研究。仅见个别医疗机构、研究中心的资料报道。国内SAP发病率在5.6﹪～53.6﹪之间[4]，国

外发病率波动于2.4﹪～47﹪之间[15]，重症卒中合并SAP的发病率较高，达21~47.3%[14]。2011年Willeke等在MEDLINE (1950 to 2011) 及EMBASE(1980 to 2011)内检索了有关急性期脑卒中后肺炎的入选文献87篇，并对其进行了Meta分析，发现急性期卒中后肺炎发生率为10%（95%可信区间：9-10%），重症卒中后肺炎发生率更高，为28%（95%可信区间：18-38%）[16]。SAP大多发生在起病后72小时内，EOP约占SAP的58%~73%[4，17]。Kwon等研究发现65岁以上的老年患者SAP的发生率增高，且年龄每增大1岁，其发生率增高2%[18]，这与老龄患者免疫功能减退，呼吸道粘膜纤毛摆动能力减弱、咳嗽反射灵敏度下降等呼吸道的机械屏障作用减弱，以及高龄患者一般具有生理性吞咽功能减退相关。至于SAP在不同性别分布，目前尚无准确数据报道，但是查阅了一般资料中含有性别分布的SAP的研究报道，发现男性卒中患者肺炎的发病率较女性高[19]

。

4 危险因素：

SAP是多因素致病的，已知的危险因素主要可以分为以下3大类：

4.1 体内因素：包括肺部基础病变、糖尿病、低蛋白血症、既往脑血管血栓形成病史、脑梗塞的体积及部位、意识障碍、吞咽障碍、卒中后神经源性肺水肿。 4.1.1 肺部基础病变、糖尿病、低蛋白血症反映了患者的基础身体机能状态。患有慢性阻塞性肺疾病、肺结核、支气管扩张等症的患者，其对气道分泌物的廓清能力受损，肺部局部的抵抗能力下降，是容易反复发生感染，并且容易感染铜绿假单胞菌等多重耐药菌的危险因素[20]。不管是既往糖尿病史抑或应激性血糖水平升高的患者，其体内白细胞的吞噬功能均受抑制，患者肺部微循环障碍，且高血糖利于细菌生长，使肺炎的发生率升高。低蛋白血症说明患者存在营养不良，此时机体溶酶体及补体水平降低，B细胞合成及分泌的可溶性IgA减少，细胞免疫功能亦明显下降，均增加了肺炎的风险[21]。

4.1.2 有卒中病史的患者，发生再次卒中后由于多部位病变或者两侧大脑半球病变，容易较早出现球麻痹，合并呛咳而发生误吸[15]。病变体积及部位与意识障碍、吞咽反射受损明显相关，所以影响着SAP的发病率。研究发现后循环卒中发生SAP的风险比颈内动脉供血区卒中者大；卒中累及1个以上供血区时SAP发生率更高；大脑深部的基底核、下丘脑、杏仁核参与吞咽反射的条件，累及这些部位的卒中SAP的风险也增高[22]。另外，2011年日本Satou等研究发现左侧大脑半球缺血损害者SAP发生率较右侧卒中者发生率高[23]，可能与左侧半球病变并发吞咽障碍的发生率较右侧高[22]，以及左侧半球卒中时淋巴细胞cAMP水平角右侧卒中高，继而影响淋巴细胞功能，使得细胞免疫功能下降较右侧卒中者明显[24]有关。具体需待进一步的研究证实。

4.1.3 昏迷患者咳嗽反射减弱或消失，不能顺利的将痰液排出体外，淤积在肺部而易导致肺炎，另外，长期卧床导致气道内痰液及分泌物坠积于双下肺肺底可致坠积性肺炎。吞咽障碍是SAP发病机制中重要一个环节，肺炎最常见的危险因素之一，也是致死的重要危险因素，其在卒中患者中的发生率为28％～78％[24，25]

，文献报道脑卒中并发吞咽障碍者其肺炎发生率是无吞咽障碍者的3.17倍~7.359倍，存在误吸者更高达11.56倍[26]，应引起临床医师的应高度重视。 4.1.4 卒中后神经源性肺水肿的发生，与体液机制及神经-内分泌机制相关[27]。一方面，卒中后全身应激反应导致的交感-肾上腺系统过度兴奋，患者血中儿茶酚胺释放增多，全身血管收缩，大量血液积聚于压力较低的肺组织中，继而肺毛细血管压急剧升高，肺部淤血水肿。另一方面，患者中枢神经系统受损，颅内压增

高，直接或间接地影响丘脑下部功能，使内脏自主神经功能紊乱，导致肺动脉高压、肺毛细血管损伤以及血浆渗入肺间质而引起肺水肿。肺内氧弥散障碍，引起低氧血症，成为肺炎的易患因素。而肺部感染影响气体交换，血氧饱和度下降，加上体温升高，机体耗氧量增加，加重脑缺氧、脑损害，形成恶性循环。 4.2 环境因素：

并非所有病房均具备完善的隔离措施，SAP的病原菌可以来源于使用的医疗装置和环境，如空气、水、飞沫、排泄物和病房中其他患者等。由于人员走动，患者分泌物和排泄物带有大量的细菌等因素，造成空气污染，患者吸入污染的空气，从而增加SAP的风险。 4.3 医源性因素：

包括预防性使用抗生素、鼻饲治疗、胃粘膜保护剂、侵袭性操作、应用脱水剂、镇静药及糖皮质激素。

4.3.1 预防性应用抗生素不仅不能达到预防感染的目的，而且应用广谱抗生素会造成机体菌群失调和耐药菌株产生，使难治性肺炎发生率明显增高[28,29]。Diederik等研究认为在成人急性脑卒中预防性使用抗生素减少了感染的风险，但没有降低死亡率[30]。“共识”认为应避免预防性抗生素的应用。接下来仍需要进行更多大规模的临床试验来验证。

4.3.2 H2 -受体阻滞剂等抑酸药物的应用，使胃液的pH 值升高，大量革兰阴性菌在胃内定植，在出现误吸时定植菌异位至下气道造成肺炎的发生[19]。留置鼻饲胃管的患者呼吸道防御屏障遭到破坏，而且胃管阻止了食道下段括约肌的收缩和关闭，患者常有胃内容物反流和误吸现象[31]。气管插管或气管切开等人工气道的建立，使患者有效通气道明显缩短，呼吸道防御屏障遭到破坏，失去了上呼吸道对吸入空气的湿化及滤过作用，气道黏膜干燥，影响了纤毛运动而阻碍分泌物的排出，易发生呼吸道及肺部感染。机械通气的患者，致病原可以源于消化道定居的G- 菌通过反流机制从上呼吸道吸入进入下呼吸道，或者细菌通过口咽部分泌物的吸入到达肺部，另外，呼吸机管道及冷凝水内条件致病菌定植也是一个重要感染源[32]。

4.3.3 卒中患者经常由于意识障碍、颅内高压等需要应用镇静药物、脱水剂、糖皮质激素。镇静药物影响患者意识水平、抑制呼吸和呼吸道保护性反射，增加误吸或坠积性肺炎风险。脱水引起支气管分泌物黏稠不易排出脱水不当引起的水电解质紊乱容易诱发感染。糖皮质激素由于抑制机体免疫功能也成为SAP 发生的诱因。

上述众多的危险因素及其他客观的临床评价指标在不同病程中对卒中后肺炎发生的预测价值不同。张道培等研究发现，有卒中病史、呛咳、脑干／小脑卒中对EOP的发生有重要的预测价值；心肺基础疾病、昏迷、有呛咳临床症状的患者发生LOP的危险性增加[14]。另外，Sellars等研究发现肺炎的独立预测因素包括：年龄>65岁、构音困难／失语、改良Rankin评分≥4分、简易智力测试量表<8分和吞咽水试验失败。同时有两个或两个以上这些危险因素，预测发生肺炎的敏感度为90．9％，特异度为75．6％[33]。谢娟等研究发现预测EOP时，首次PCT（降钙素原）>0．43 pg／L的敏感性和特异性为89．5％和79．1％，CPIS评分>2分的敏感性和特异性为75．2％和79．9％，以PCT>0．43pg／L和CPIS评分>3分联合预测EOP的敏感性和特异性可达到81．9％和92．1％[34]。 5 发病机制：

肺炎是微生物或微生物产物造成的终末气道、肺泡腔、包括肺间质在内的肺

实质的炎症。目前认为细菌定植—误吸——卒中后免疫功能低下是SAP的主要发病机制[4]。定植菌按来源可分为外源性及内源性。外源性指由留置鼻饲管、气管插管等操作时带入，或病室环境中吸入，机械通气者可因呼吸机管道等交叉感染。内源性指来源于患者自身定植菌群，包括患者口咽部、鼻窦、胃食管反流的定植菌。在吞咽困难或由于鼻饲管、气管插管等因素出现误吸的患者，定植菌进入下气道，在卒中患者免疫功能低下的基础上促进SAP发生。

卒中后免疫功能障碍也称为中枢神经系统损伤诱导的免疫抑制综合征（CNS injury-induced immunodepression，CIDS）。目前有关CIDS的动物研究及临床试验研究认为，卒后诱导机体全身性免疫系统功能低下的过程中有多重因素参与其中，包括非特异性应激反应、CNS损伤、特异性神经源性信号等[35-37]。具体体现在：第一，临床和动物实验结果表明，脑组织在受损伤过程中所产生的前炎症细胞因子可直接激活下丘脑一垂体轴(hypothalamie pituitary axis，HPA)和交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)。在卒中发生后，脑实质和脑脊液中细胞因子水平增加，如IL-1β、TNF-α、IL-6 。第二，由于CNS中的自主神经系统与次级淋巴器官密切相连，当二者之间的联系受到损害时，即可导致免疫功能障碍。第三，目前认为CIDS至少部分地具有神经源性特性，对于这一概念的进一步支持点来自于对大脑中自主神经系统侧枝的研究，即认为植物神经系统的一些侧枝结构具有免疫调节功能。目前的研究认为CIDS主要以淋巴细胞减少和免疫功能障碍为特征，尤其是Th1型辅助性T淋巴细胞／自然杀伤细胞(NK细胞)和单核细胞／巨噬细胞的功能失活。儿茶酚胺介导了卒中后CNS受损早期所发生的淋巴细胞免疫应答的抑制，尤其是使由T淋巴细胞和NK细胞分泌的INF-γ下降，这是卒中患者罹患肺部感染的一个重要环节。 6 诊断及鉴别诊断： 6.1 临床诊断标准：

排除脑卒中前肺部感染，卒中后经肺部x线检查显示片状、斑片状阴影，并有以下4项中的至少2项：①新出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道症状加重，伴或不伴胸痛；②发热≥38℃；③肺实变的体征和／或湿性啰音；④外周血WBC≥10×109／L或≤4×109／L，伴或不伴核左移[2]。

应注意，老年的卒中相关性肺炎患者，临床症状多不典型[38]。可仅表现为发热或食欲不振、嗜睡，或出现不能用心血管疾病解释的心力衰竭。所以，对老年卒中患者特别强调常规行胸部X线检查。必要时查胸部CT比普通X线检查能提供更准确的信息。 6.2 微生物学诊断标准：

微生物诊断是采用下呼吸道分泌物的定量培养诊断肺炎以及明确病原微生物[39]。下呼吸道标本采样方法包括：经人工气道内吸引（endotracheal aspiration，ETA）、防污染样本毛刷（protected specimen brush，PSB）、支气管肺泡灌洗（bronchial alveolar lavage，BAL），经皮细针穿刺肺活检等，属创伤性技术，在有创机械通气的患者可采用ETA，在重症、疑难的未行气道开放的肺部感染患者，可选择性使用PSB、BAL、PFNA[40]。但目前我国临床工作中，针对清醒的卒中病人多采取的是自主留取痰标本送检，应特别指导并辅助病人生理盐水漱口后咳深部痰收集于无菌标本瓶内。不管是何种取材方法，应及时将标本运送至实验室。接种前予直接涂片镜检质控标本质量：每低倍视野白细胞>25个，或鳞状上皮细胞<10个，或鳞状上皮细胞:白细胞<1:2.5，为合格标本。将合格标本接种培养。定量培养细菌在阈值浓度(threshold concent ration) 以上生长就诊断为SAP ,如果

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