化学药物杂质研究的技术指导原则(3)

中需解决的问题。

结语部分主要是总结了本指导原则的一些重要观点，以加深印象。 三、其它说明

在重庆会议上大家一致同意引入鉴定限度的概念，但考虑到国情，本指导原则主要强调了对超过鉴定限度的杂质应做研究，确定其来源，允许推测其可能的结构，而不是必须确证其结构。本次定稿会根据反馈意见，与会专家对此问题再次进行了重点讨论，仍建议保留此部分内容。

另外，本次指导原则的制定中也提出了报告限度的概念，限度参照ICH的规定。在形成第二稿时，药学评价研究组重点对创新药物中是否要引入加拿大及澳大利亚的有关杂质限度进行了讨论。最后决定只保留附件1与2的限度。理由如下：1）ICH的要求是现在国际上比较公认的限度；2）对于创新药来说，必须用自己的产品进行药理毒理及临床研究，杂质限度主要通过研究结果来确定，不必再提出其他的具体数据要求；3）加拿大及澳大利亚的有关杂质限度对创新药来说，要求太低，如引入本指导原则可能会对国内的创新药研发带来不利的影响，并且澳大利亚在今年六月份已对该指导原则进行了更新，基本照ICH规定要求。本次定稿会上，与会专家对此予以认同。

对于已有国家标准的药品，在确定杂质限度时，由于不好确认究竟谁是该品种主要生产企业（不少于三家），故讨论后决定不再列入，改为“建议首选原研发企业在有效期内的产品”。对于是否引入美国FDA指导原则中实测值两倍的概念，有些同志仍有较多的顾虑，如，有些产品的杂质实测值远低于标准中的限度，如照实测值的两倍制订限度，可能会要求过严；另外，有些产品的杂质实测值可能会较大，则由此制订的限度又可能太宽。根据上网征求意见结果，决定不再引入美国FDA指导原则中实测值两倍的概念。

由于残留溶剂均为已知杂质，而在本指导原则中的杂质大都为未知杂质，并且限于国内的实际情况，很难将这些杂质一一定性，并获得足够的对照品，因此，在现阶段就要求增加对于线性、回收率等的方法学验证是不太现实的，建议重点仍放在对分离度和灵敏度等的验证上，当然，对于已知杂质，也鼓励进行线性、回收率等的方法学验证。

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