儿科人群药物临床试验技术指导原则2015(2)

不应直接或间接诱导潜在受试者参加试验，不得隐瞒风险或夸大获益。应在试验方案中详细写明招募方式，并需要经过伦理委员会的审核批准。

2.4. 保险与补偿

鼓励在儿科人群药物临床试验中纳入保险赔偿机制。应在试验方案中详细写明保险与补偿方式，需要伦理委员会审核批准。

试验过程中发生意外医疗事件时，相关机构和研究者有义务对受试者提供紧急医疗救助。紧急医疗救助和随后的医学治疗的范围以及由谁承担费用应在知情同意书中明确写明。

3. 数据和安全监察

临床试验数据监察委员会（Data Monitoring Committee，DMC）也称为数据和安全监察委员会（Data Safety and Monitoring Boards，DSMB；Data and Safety Monitoring Committee，DSMC)，由一组具备相关专业知识和经验的与试验无任何利益关系的专业人员组成，定期对试验数据进行分析评价。其职责是：确保受试者安全和利益；确保试验的完整性和可信性；及时、准确地将试验结果反馈到临床试验相关的领域。

儿科人群属于弱势群体，为了保证儿科受试者的权益，确保试验的完整性和可信性，应根据药物特点、适应症人群、试验操作难度等情况进行全面的风险评估，必要时应建立DMC。DMC的组成、职责和操作原则等参照在成人试验中比较成熟的体系和规范。

4. 受试者年龄分层

参与药物临床试验的儿科人群如何按年龄分层目前并没有统一的规定，较为公认的是ICH E11中的年龄分层建议。在我国《儿科学》临床教材中基于我国儿科人群生长发育变化特点划分了年龄分期，可以作为我国儿科人群药物临床试验受试者年龄分层的参考。在选择合适的儿科受试者时，需要根据目标适应症易

感人群、受试药物药理作用特点、用药安全性等进行综合分析。

不建议在缺乏依据的情况下在全部年龄段内开展试验。若年龄跨度较大，招募时应尽量使各年龄受试者在层内均匀分布，若无法实现均匀分布，应说明理由。对于特定年龄段的特殊疾病，应主要从该年龄段选择受试者。

如果药物的清除器官以及清除器官的发育特征已明确，儿科药代动力学试验可以依据清除途径显著改变的“转折点”进行年龄分层。对于有效性和安全性试验，需要考虑的因素较为复杂，如前文所述，应从儿科人群生长发育变化特点、目标适应症易感人群、受试药物药理作用特点、用药安全性等方面综合分析。

5. 启动儿科人群药物临床试验的时间点

出于对儿科受试者的保护，通常首先应考虑利用成人临床试验资源的可能性。

启动儿科人群药物临床试验的时间点分以下两种情况：

（1）拟用于儿科特有疾病或患者主要为儿科人群的疾病的药物，如果成人无法提供充分信息，则在获得了成人的初步安全性和药代动力学数据之后，即可在目标年龄段儿科人群中开展临床试验。

（2）拟用于成人和儿科人群共患疾病的药物，①如果该疾病是目前缺乏有效治疗的危重症或进展性预后不良疾病，应考虑在获得成人初步安全性及潜在获益的临床试验数据后，例如II期结束或完成概念验证性研究后，尽早地开展儿科人群临床试验；

②如果该疾病已有可选择的治疗药物，应在成人III期确证性研究证明了其在成人患者中的获益大于风险后，再启动儿科人群临床试验；③如果预期有较大的安全性风险，建议在该药品成人应用上市后获得充分的安全性数据时再开展儿科人群药物临床试验。

6. 儿科人群药物临床试验设计

6.1. 成人临床试验数据的使用

合理的使用成人临床试验数据可以避免不必要的儿科人群临床试验，将有限的儿科试验资源合理安排在关键的研究环节。

基于现有认识，成人临床试验数据向儿科人群的外推限于疗效数据。儿科人群安全性数据需要在儿科人群中开展试验。

决策（或推断）成人临床试验疗效数据能否外推以及如何外推是基于科学基础的。首先，需要对所有可获得的信息和数据进行综合分析，包括不同年龄段人群器官功能的差异及对药理学特征的影响、疾病知识、流行病学情况、非临床实验数据、相同或类似机制药物在成人及儿科人群间的药动学、药效学、临床有效性和安全性差异等。然后，从以下2个方面进行决策（或推断）：

（1）目标适应症的疾病进程和治疗反应在成人和儿科人群间是否相似；

（2）药物的体内暴露效应关系（Exposure-Response relationship）在成人和儿科人群间是否相似。

如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）

和（2）均相似，那么，可选择合适的儿科人群开展多剂量的单次给药PK试验，通过药物体内暴露（PK数据）的桥接，从成人剂量外推拟用于儿科人群的剂量。随后，再采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。

存在一种特殊情况，如果（1）和（2）均相似，但药物仅通过局部暴露发挥药效作用且有充分的证据支持拟用于儿科人群的剂量与成人剂量相同时（如局部外用药物），可以不再开展儿科人群的PK试验来探索剂量，仅采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。

如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）相似，（2）不相似或难以确定，那么，可以选择合适的儿科人群开展PK/PD试验，用以揭示该药物在儿科人群的体内暴露效应关系，并与成人的体内暴露效应关系进行比较。如果证明可以外推，则采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。如果比较结果提示不具备外推成人疗效数据的条件，那么，需开展全面系统的儿科人群药物临床试验。

如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）和（2）均不相似或难以确定，不具备外推成人疗效数据的条件，那么，需开展全面系统的儿科人群药物临床试验。

鼓励采用定量药理学建模的方式进行儿科人群剂量的模拟和预测。

以上方法也适用于决策（或推断）大年龄段儿科人群的药物临床试验数据向低龄儿科人群的外推。

6.2. 国外儿科人群药物临床试验数据的使用

在国外已有儿科人群药物临床试验数据的情况下，首先应评价不同国家或地区的疾病流行病学、病因、发病机理和疾病进展预后等是否存在差异；在此基础上，评价国内外成年患者试验数据中，重点针对种族差异进行评价，包括是否存在临床药理学和治疗学（医疗实践、安全有效性数据）等方面的差异，如在上述各方面差异性比较中有充分证据表明不存在显著差异，可以沿用国外儿科人群药物临床试验数据。

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