2.环肽合成中新型缩合剂
2.11-羟基-7-氮杂苯骈三唑（HOAt）衍生物
近年来，HoAt类多肽合成缩合剂发展迅速，这类缩合剂包括TAPipU[O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-penta-methyl enuronium tetrafluo roborate]、HAPyU[O-(7-azabenzo triazol-1-yl)-1,1,3,3-bis(tetra methylene) uronium hexafluoro phosphate]、PyAOP(7-azabenzo triazol -1- yloxyl - trispyrrolidino phosphonium hexa fluorophosphate)和HATU [O - (7 - azabenzotriazol -1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluoro-phosphate]等。使用这些缩合剂不仅反应速度快，而且手性不受损害[53-55]。
Ehrlich等考察了不同缩合剂对GnRH衍生物十肽H-Nal-d-Cpa-d-Pal-Glu-Tyr-d-Arg-Leu-Arg-Pro-Lys(Ac)-OH环合反应的影响，发现HAPyU和TAPipU是环肽合成中非常有效的缩合剂，直链肽浓度在1.5mmol/L时，30分钟内环合反应即完成。反应当中，缩合剂一般需要过量10%以保证反应完全。若增加溶液中线性多肽的浓度可以促使环合反应更快地发生。例如，线性十肽浓度在0.1M时，加入上述两种缩合剂，两分钟内即发生环合；此外，令人惊奇的是，即使线性多肽浓度高达0.2M时，也未发生分子间缩合反应，这表明在首尾和侧链环合反应中，稀溶液也许是不必要的。比较HAPyU和TAPipU在合成过程中对环肽消旋的影响，发现HAPyU更少引起消旋化反应，以TAPipU为缩合剂合成环六肽Cyclo[Val-Arg-Lys(Ac)-Ala-Val-Tyr]时，收率为25%，引起末端酪氨酸的消旋化达8%，若以HAPyU为缩合剂时，30分钟内可得到55%收率的环六肽，D-构型酪氨酸-异构体不足0.5%[56-57]。
为了进一步验证HoAt类缩合剂在合成环肽中的优势，Ehrlich选择了使用一般缩合剂难于得到的thymopentin类似物作为研究对象，对HAPyU、PyAOP和HATU就环合的产率及环合过程中发生的二聚和C端酪氨酸残基构型的改变进行了系统的比较。结果表明，在线性多肽浓度为0.1mmol/L，DIEA三倍过量，HAPyU为缩合剂时，单体环肽的收率最高，达到82%，未检测到D-Tyr-异构体和二聚体，说明这一条件是合成thymopentin类似物的最适条件，其他缩合剂在环合时，一则收率偏低，甚至不反应，二则造成酪氨酸消旋化。虽然延长时间可以增加收率，但随之而来的是酪氨酸消旋化的增加[58]。
Phakellistatin 5[59]是一种从海绵中提取得到的环七肽，Pettit等采用固相法得到直链前体后，以PyAOP为缩合剂，得到收率为28%的R-Asn-Phakellistatin 5。
Mink等人以N端Boc保护的天冬氨酸和丝氨酸苄酯为原料，采用液相法经多步反应得到具有多个噁唑结构的直链前体，N端和C端经氢解和酸脱保护后以HATU为缩合剂，得到了平面结构的Dolastatin E类似物。这种具有多种功能团的化合物可用于超分子化学和组合化学[60-62]。
此外，具有辅助放射性同位素（111In和125I）进入血小板的载体功能的Dolastatin D类似物Cyclo[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(or Tyr)][63]，以及对血小板生长因子具有拮抗作用的血小板生长因子B链序列类似物Cyclo(Arg-Lys-Iles-Gla-Ile-Val-Arg-Lys-Lys-Cys)也是采用HATU为缩合剂进行环合反应得到的[64]。
从以上给出的例子可以看出，环肽合成的缩合剂不象DCC那样具有普遍的适用性。不同的环肽合成要求不同的缩合剂。
2.2 TBTU和HBTU
TBTU和HBTU最早是用于合成线性二肽和三肽的苯骈三氮唑类缩合剂。使用过程中，发现这两种化合物在某些环肽的合成中表现出快速、高效的优点。Knorr等[65]以TBTU/HoBt为缩合剂在DMF中得到了Cyclo(Tyr-Asp-Phe-Phe-Ser/Phr-Ala)，Zimmer等人应用HPLC技术比较了TBTU/HOBt和DPPA/NaHCO3复合缩合剂在这种环六肽合成中的应用，结果表明前者反应速度非常快是后者的5~70倍[66]。
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