恩替卡韦治疗乙肝肝硬化疗效的meta分析

恩替卡韦治疗中国人群失代偿期乙肝肝硬化抗病毒疗效的

Meta分析

【摘要】 目的 应用系统评价和meta分析评价国内恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化抗病毒疗效。 方法 检索维普中文期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中国学术文献网络出版总库、MEDLINE、PUBMED数据库，辅以手工检索和文献追溯方法，以HBV-DNA转阴率为结局指标，采用比值比（OR）为效应指标，对国内恩替卡韦治疗乙肝肝硬化的临床随机对照试验进行Meta分析。 结果 纳入8篇RCT（n=489）研究恩替卡韦0.5mg/d口服，疗程6个月治疗失代偿期乙肝肝硬化的疗效。分析结果显示，使用恩替卡韦对HBV DNA转阴率和对照组比有统计学意义（P<0.05）。结论 恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化可明显提高HBV DNA的转阴率。

【关键词】 恩替卡韦；乙肝肝硬化；HBV-DNA转阴率;Meta分析

【Abstract】 Objective To evaluate the antiviral efficacy of entecavir treatment for decompensate hepatitis B virus liver cirrhosis, Method The biomedical science periodicals database from January 1996 to December 2011 was searched for randomized controlled trials of entecavir on decompensate hepatitis B virus liver cirrhosis. Result Eight RCTs were included (n = 489). All reported the antiviral efficacy of entecavir (0.5mg / d orally, for 6 months) on decompensate hepatitis B virus

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liver cirrhosis. The total method quality of included studies was common(two RCTs Jadad scores were 3,the others 2) ,but were insufficient in random way、allocation concealment and blindness. It was found by meta-analysis that endeavor group had statistically significance in HBV DNA negative conversion rate compared with the control group (P <0.05). Conclusion Entecavir treatment (0.5mg / d orally, for 6 months) of decompensate hepatitis B virus liver cirrhosis can significantly increase the rate of HB-V DNA negative conversion.

【Keywords】 entecavir；hepatitis B virus liver cirrhosis；HBV-DNA negative conversion rate；Meta-analysis

乙型肝炎肝硬化患者并发症多，病情进展快，治疗难度大，常在短期内出现严重并发症导致死亡。目前认为抗HBV治疗是阻止其病情进一步发展的最重要的治疗措施。因失代偿期已不适合应用干扰素抗病毒治疗，因此核苷类抗HBV药物的作用正日益受到重视。本研究采用循证医学的方法对核苷类抗HBV新药恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化的临床随机对照试验的抗病毒疗效进行系统评价，以期为临床医生提供决策依据，促进临床合理用药，并为恩替卡韦的临床研究提供正确导向。 1 资料与方法 1.1 检索策略

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以中文检索词“乙肝肝硬化、恩替卡韦、疗效”检索维普中文期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中国学术文献网络出版总库，以英文检索词“entecavir、hepatitis B virus liver cirrhosis”检索MEDLINE、PUBMED数据库，检索年限均为1996年1月~2011年12月，手工检索了所有纳入文献的参考文献；并手工检索了以下中文杂志：《中国实用医药》、《实用肝脏病杂志》、《中西医结合肝病杂志》。 1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①受试者为18~76岁，HBV DNA阳性，诊断为失代偿期乙肝肝硬化的患者，患者均有明确的诊断标准；②干预措施为单用恩替卡韦与一般综合治疗或支持治疗的比较；③疗效判定指标中包含HBV DNA转阴率；④研究类型为临床随机对照试验。 排除标准：①合并感染HCV、HDV、HIV者；②恩替卡韦与中药对比或与中药合用者；③恩替卡韦与其它西药对比或合用者；④实施了外科手术或肝移植者；⑤接受过其它抗病毒治疗者。 1.3 疗效判定指标

本研究以HBV DNA转阴率为主要指标。 1.4 质量评价和资料提取

对检索收集到的文献，分别由两名评价员对纳入实验独立进行质量评价和资料提取，然后交叉核对，如有分歧通过讨论解决。纳入研究的方法学质量采用Jadad质量记分法：①患者是否真正随机分配到治疗组或对照组，并保证观察者和患者在分配前不知道将分在

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哪一组（随机分2分，2分=描述正确的随机方法；1分=作者叙述为随机）；②是否除所要研究的干预措施外，其它处理两组一致；③是否实施盲法（盲法评分0~2分，2分=患者和试验者双盲，且叙述其方法；1分=作者叙述为双盲；0分=非盲法）；④是否存在排除偏倚，即退出试验的情况两组是否有系统差异（是否描述是失访及失访原因记为0~1分）；RCT总分为1~5分，3分以上为高质量的研究，1~2分为低质量的研究。 1.5 统计学分析

统计学分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0版统计软件。本研究纳入相同剂量相同疗程恩替卡韦治疗组与对照组对乙肝肝硬化HBV DNA转阴率的比较，选择比值比（OR）作为效应尺度指标，计算其95%的可信区间（CI），以P<0.05认为有统计学意义。各研究结果之间无差异时采用固定效应模型，即用Mantel-Haensel方法(M-H法)计算合并OR值，否则采用随机效应模型（D-L法）。 2 结果

2.1 纳入文献一般情况和质量分析 共检索到138篇文献，经初筛纳入35篇，进一步阅读全文后最终纳入8篇RCT。27篇文献因下列原因被排除：非随机对照试验、对照组使用其它抗病毒药物、结果指标未包含24周或6个月HBV DNA转阴率、同时有中药或其它抗病毒药物及与其它药物合并使用等。8篇试验均为恩替卡韦常规剂量（0.5mg/d）疗程24周或6个月与非抗病毒治疗（一般综合治疗、支持治疗）的比较。所有受试对象均为HBV DNA定量阳

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性。8篇均有明确可靠的诊断标准，其中采用2000年西安会议诊断标准5篇，采用2005年慢性乙型肝炎防治指南肝硬化诊断标准3篇。2篇纳入文献的方法学质量较高，Jadad评分为3分，详细报道了失访的人数及原因。其余6篇纳入文献的方法学质量较低，Jadad评分均为2分，未报道随访结果。8篇纳入文献均仅提及“随机分为”而未作详细描述，各试验均未报道使用盲法和分配隐藏。纳入文献的一般情况见表1。

表1 纳入研究的质量评价

研究者 设计 n 诊断标准 随机方法 盲法 分配隐藏 随访 Jadad评分

冯静 RCT 46 2000年 随机 无 无 无 2 刘宇琼 RCT 49 2005年 随机 无 无 无 2 刘迎迎 RCT 50 2005年 随机 无 无 无 2 宁振海 RCT 75 2000年 随机 无 无 无 2 张风兰 RCT 54 2000年 随机 无 无 无 2 甘楚林 RCT 89 2005年 随机 无 无 详细 3 罗红彬 RCT 86 2000年 随机 无 无 详细 3 里惠 RCT 40 2000年 随机 无 无 无 2

2.2 研究结果 恩替卡韦对HBV DNA转阴率的影响（见图1）：

ExperimentalControlOdds RatioOdds RatioStudy or Subgroup冯静 2008Events9TotalEventsTotalWeight2202419.9%M-H, Fixed, 95% CI34.48 [1.86, 639.58]M-H, Fixed, 95% CI刘宇琼 2011刘迎迎 2011宁振海 200926203328253730021253817.4%7.5%4.1x.00 [11.81, 514.98]190.09 [9.92, 3642.28]573.22 [29.76, 11042.28]张风兰 2011甘楚林 2011罗红彬 200924463428494620126404021.0.8r.00 [12.03, 430.89]110.50 [13.65, 894.44]2.776.14 [53.96, 21463.74]里惠 2009Total (95% CI)Total events16202550207.60.33 [7.54, 2997.83]136.09 [57.95, 319.61]234100.0b08Heterogeneity: Chi2 = 4.50, df = 7 (P = 0.72); I2 = 0%Test for overall effect: Z = 11.28 (P < 0.00001)0.0010.11101000Favours experimentalFavours control 图1 恩替卡韦对失代偿期乙肝肝硬化患者HBV DNA转阴的Meta分析森林图

结果显示，使用恩替卡韦（0.5mg/d）6个月8项研究的异质性检验

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