压片物料的粉体学性质与片剂成型性的关系(2)

特性的装置集合在一起，组成粉体综合特性测定仪，由该仪器可同时测定多种粉体特性，并根据这些特性所对应的经验指数求得Carr流动性指数[20]，Carr流动性指数的范围是0～100，Carr指数越大，粉体的流动性越好。 3.2 可压性评价

3.2.1粒子的结晶形态

一般认为立方晶系的结晶对称性好，易压缩成形；鳞片状和针状结晶压缩时易成层状排列，机械粘合作用力弱，压缩成形性差，树枝状结晶压缩时机械结合力大。例如普通淀粉结晶形态完整，表面光滑，压缩结合力小，弹性复原率大；可压性淀粉的结晶表面粗糙，有裂隙和空洞，增加了压缩时颗粒间啮合力，受压时表现为塑性变形，压缩成型性高[21]。王洪光等[22]对不同晶态的对乙酰氨基酚原料的弹、塑性比值( ER/PC)、压缩能比和脆性破碎指数( BFI )的测定，发现对乙酰氨基酚的三种不同晶型粉末：块状结晶、鳞片状结晶、针状结晶中，块状结晶ER/PC值小，弹性能小，BFI 值小，塑性较大，可压性好；鳞片状结晶、针状结晶压缩是的压缩能大，但弹性能也大，直接压片松片、裂片严重。

3.2.2 物料的松密度、压缩度

颗粒或粉末的松密度和压缩度是粒子间摩擦力的体现，反映粉体的凝聚性和松软状态，一般二者结合起来表征压片物料的流动性和填充性。压片物料的松密度越小, 粒子表面粗糙，比表面积和孔隙率大，粒子流动性差，物料堆积时产生“结拱”现象或形成鼠孔，不利于压片时物料的填充，增大了片重差异。李超等[23]考察了不同湿度下的愈创木酚甘油醚缓释片颗粒的压缩度、休止角与片剂片重差异、脆碎度的关系，发现颗粒压缩度与片重差异极值、脆碎度呈负相关(P＜0.05），所以物料压缩度越小，说明物料内部孔隙率小,粒子之间摩擦力小，流动性、填充性好；另一方面压缩度还反映物料的可压性，物料压缩度越大，孔隙率越大，压缩时粒子的变形空间大，易朝着塑性变形的方向发生重排，且粒子之间的结合点越多，机械嵌合作用增大，片剂的抗张强度增大。王晋等[24]以阿司匹林为模型药物对颗粒的松

密度和颗粒强度与片剂的抗张强度的关系进行研究，对12批颗粒在4个压片力下所得片剂的抗张强度与其颗粒强度、颗粒的松密度作散点图，发现在中低压力下松密度小的颗粒压片的抗张强度大。李洁等[25]在不同中药浸膏粉的干法制粒工艺研究中，利用多元线性回归方程对各浸膏粉的物性指标进行线性回归，结果浸膏粉的压缩度和含水量与颗粒得率呈正相关，浸膏粉的压缩度是物料性质中对干法制粒的颗粒得率影响较大的因素之一：压缩度越大，浸膏粉的可压性越好，压制成胚片越容易，颗粒得率越高; 因此在保证物料流动性较好的前提下，适当增加粉末的压缩度，可以提高浸膏粉的压缩成形性，降低压片的脆碎度。 3.2.3 抗张强度

片剂抗张强度是指单位面积上的破碎力，是片剂成型性好坏最直接的评价指标，广泛用于片剂质量评价和处方设计中。计算公式为： F:片剂径向破碎力；D：片剂的直径；L：片剂的厚度。片剂的抗张强度是将颗粒或粉末压平片，消除厚度和面积的影响，避免因所压片剂大小不同造成的的误差。一般认为，普通片剂的抗张强度要求在1.5～3.0之间为好，抗张强度过大，易造成崩解困难，抗张强度太小易在包衣中破碎。抗张强度随压力和物料的含水量而变化，根据一定压力和水分下的抗张强度大小可以比较物料的压缩成型性，也可以根据片剂的抗张强度的大小在压片机可以承受的范围内选择合适的压力和物料的含水量，避免压力过大造成的仪器损害和水分过高造成的粘冲现象，保证压片生产的顺利进行。 3.2.4 Hecekel方程

Hecekel方程是基于孔隙率与压力的关系提出的研究粉体压缩形变的数学模型，是将一级反应动力学中孔隙率和压力分别替换浓度和时间后所得的公式[26]：

同一冲模中压缩的片剂面积、质量不变，将密度ρ换算成片剂的厚度h得公式二：

式中h0为最大压力下片剂的厚度，即最大压力是上冲与下冲的最短距离。h为压力P下片剂弹性复原后片剂的厚度。Py为屈服压力，可

比较物料的塑形变形能力，Py越小，塑形变形能力越好，可压性越好。在压片过程中，粉末的压缩变形行为分为3种：塑性变形、脆性变形和弹性变形。塑性和脆性形变有利于片剂的压缩成型，弹性形变往往易造成片剂的顶裂、腰裂等问题。在实际应用过程中还发现，很多辅料的形变机制往往不是单一的，而是上述多种形变机制的结合，或者以其中的一种形变机制为主，且h0测定的误差对结果的影响较大，因此实验中最好采用平冲，多次测量减小误差。 3.2.5 Kawakita方程

是研究粉体压缩时压力与体积的关系的经验方程，由川北方程轻敲法中震动次数换成压力得到，公式为： 换算得：

式中C代表体积减小度，V0代表压缩粉体的最初表观体积，V是粉体在一定压力P下的体积；a为一定压力下粉体体积减小的最大量，1/b为压缩粉体体积减小一半所需要的力，在颗粒压片中也有认为是粒子开始破碎时的力[27]，通过P/C对P作图可以求得压缩物料的a,b，比较粉体的压缩特性。方程中对V0的测量要根据填料的方式和重量准确测量，以减小误差。Kawakita方程是将粉末看成理想粉末（内聚力为零，致密时孔隙率为零），因此，该方程比较适合高空隙率的粉体的压缩特性研究。陈盛君等[28]运用Kawakita方程评价不同孔体积微丸的压缩特性计算高孔体积微丸易发生塑形，低孔体积微丸塑形变形差，与扫面电镜观察断面结果一致：高孔体积微丸受压缓冲、变形，破碎少；低孔体积抵抗外力强，不易塑形变形，破碎多。

4 润滑敏感度和出片力

压片物料的润滑敏感度是物料与润滑剂混合后抗张强度变化的敏感程度的定量测定指标，通常用LSR（lubricant sensitivity ratio）表示。出片力是片剂压缩成型后被下冲推出冲模的力，润滑剂的加入增加压片物料的流动性，同时还能减小物料与冲头、冲模的摩擦，减小出片力。但润滑剂大多为疏水性物质，粘附于粒子表面形成隔离膜，阻断粒子之间“固体桥”的形成，降低了粒

子机械咬合力的强度，片剂的抗张强度减小，且塑性变形的颗粒和粒径小的粉末对疏水性润滑剂的这种作用更加敏感[29]。因为脆性变形辅料和大颗粒压缩破碎变形后产生新的结合面，受润滑剂的这种作用影响较小。高春生等[30]将塑性变形特征的直压辅料Cellactose?80与1%的硬脂酸镁混合40min后，片剂抗张强度从2.60Mpa减小到1.66Mpa。同时，脆性变形辅料粒子强度高，压缩时“固体桥”作用强，出片力大。物料的润滑敏感度和出片力的大小是预测压片物料能否顺利压片的主要指标，也是润滑剂优选的主要依据，许多新式的压片机都具有显示出片力的功能。

润滑剂粒径小、比表面积大、粘附性强，能附着于颗粒的表面，改善颗粒的粗糙程度，减少摩擦，增大物料的流动性，保证物料更好的填充及压片和推片过程中压力的均匀传递，减少粘冲现象，是片剂制备中必不可少的辅料。目前制药工业中主要使用的润滑剂有硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、氢化植物油等。润滑剂减小摩擦，增大物料流动性的同时也会带来片剂的抗张强度减小，药物溶出度减小，影响药物含量的测量等问题，如硬脂酸镁是润滑、抗粘效果较好的润滑剂，被广泛应用，用量一般在0.5%～3%，但很多药物和辅料对硬脂酸镁的敏感度高，实际中起到作用的量很少，为平衡润滑敏感度和压片过程中的摩擦，人们研究出具有自润滑作用的辅料和压片机。如美国FMC公司将润滑敏感度低的脆性变形辅料乳糖与润滑剂复合成可压性好、具有自润滑作用LubriTose SD， LubriTose AN[31]。OYSTAR Manesty公司研制了一个压片润滑系统：将10%的硬脂酸镁乙醇溶液喷涂在中模内壁及冲头表面，出片力小，硬脂酸镁的用量少；德国Fette公司将一种硬脂酸镁的雾化装置PKB整合在压片机中，硬脂酸镁的用量降到0.02%～0.04%，润滑效果极好[32]。这种仪器的自润滑系统减少了润滑剂的用量，同时减少混合的步骤、提高了生产效率，也避免了润滑剂对含量测定、药物疗效的干扰。 综上所述，压片物料压缩成型性的好坏是物料粉体学性质的综合反映，对压片物料粉体学性质深入的研究并作出合理的评测是能更好的探索物料的粉体学性质与片剂质量的关系，对影响片剂压缩成型

性的粉体学指标进行量化，有助于解决压片过程中的松片、裂片、片重差异超标和脆碎度大的问题。从物料的粉体学性质出发，对可能影响压片成型性的物性指标进行归纳、总结，有助于解决处方设计、产品研发、工艺放大和大规模生产中可能存在的问题，改变依靠经验直观判断和处理问题的盲目性、对提高片剂生产的制备工艺有重要的指导意义。随着新型辅料和设备的引进，带动了新的制粒技术和压片技术的开发，将对物料的粉体学性质研究运用于现代超微粉碎技术、喷雾干燥技术、流化制粒技术、粉末直接压片技术等先进工艺对于提高片剂质量、充分发挥药物疗效有重要意义。

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