急性淋巴细胞白血病的治疗方案优化与分层治疗

急性淋巴细胞白血病方案优化和分层治疗

全网发布：2011-06-23 19:46 发表者：常乃柏 8791人已访问

急性淋巴细胞白血病常见于儿童及40岁以上成人，发病高峰年龄4岁及＞40岁。在我国部分地区统计资料急性淋巴白血病的发病率约为0.69/10万人口。按细胞来源可分为T细胞急淋和B细胞急淋，其中T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）占成人急淋的20%。由于对常规化疗反应差，容易早期发生脑白，出现难治复发状态，T-ALL一直被划分为高危急淋。近年来随着儿童急淋化疗方案的改进包括化疗药物剂量的加大、化疗药物的合理组合、支持治疗的加强，尤其是强调了缓解后巩固强化治疗，儿童ALL的治疗效果已得到明显改善，5年无事件生存达83-85%；但在成人疗效仍不尽人意，仅为35-40%。

（一）预后因素：传统上高龄、高白细胞、Pro-B及T细胞表型、Ph染色体和低二倍体均是高危急淋的表现，但随着大剂量强化治疗的使用和方案优化白细胞数已不再是影响预后的因素，急淋也达到80%以上的长期生存。

T-ALL常见染色体异常多涉及TCR重排，在接受强化方案治疗的儿童患者中对预后无明显影响不良

（1）

；但在接受成人方案治疗的成人T-ALL患者HOX-11L2和SIL-TAL1表达提示预后。ETS转录因子ERG高表达也是成人急淋预后不良的因素

（24）

（12）

。

CpG岛甲基化是各种血液肿瘤常见的表观遗传学异常，88%T-ALL患者具有至少一个基因甲基化，研究发现0-2个基因甲基化的T-ALL患者12年无病生存率100%，而＞2个基因甲基化的患者仅20%

（25）

。

耐药是一重要预后因素。多药耐药相关蛋白-3（MDP3）高表达提示ALL预后不良(15)。Wiliiems等研究也显示化疗一程后ALL微小残留病（MRD）低表达或阴性者5年无复发生

存100%，而高表达者仅14±8%；至化疗3月连续两次MRD均阳性者5年无复发生存为0%(16)。BFM-90和95化疗一程不缓解者判定为高危ALL，其5年无病生存仅47%

（11）

。

治疗方案的选择决定预后，儿童急淋方案有较高的长期无病生存率。DFCI采用儿童急淋方案治疗，近80%患者长期无病生存；而成人方案则不足40%

（1）

。

（二）化疗：单纯化疗儿童患者5年无病生存＞80%

（1）

。尽管成人急性淋巴细胞白血病在

接受常规VP方案+ 蒽环、左旋门冬酰胺酶、或环磷酰胺等药物组成的联合化疗方案诱导治疗后，完全缓解(CR)率可达75～93％ ，但长期生存率仅35～40％，大多数病人在随后的维持治疗过程中复发。如何提高成人急淋的长期生存率，是目前临床上的难点。

急淋的化疗分为诱导治疗和缓解后治疗，缓解后治疗通常由强化治疗和维持治疗组成。

早期对治疗反应是判定患者是否能够长期生存的重要指标。Sebban等前瞻性比较诱导治疗第15天骨髓象的变化对预后的影响，原幼淋＜5%的患者5年DFS 34%，而＞5%者5年DFS仅19%，尽管所有患者4周时均达到CR。同样，意大利GIMEMA ALL 0288研究显示day7对激素的反应也影响预后。 毫无疑问尽可能在诱导化疗阶段早期达到完全缓解是目前ALL最重要的治疗目标之一。

诱导缓解方案最常见的药物包括强地松．长春碱，蒽环类药物（多为柔红霉素）及左旋门冬酰胺酶；同时还联合环磷酰胺，阿糖胞苷（常规剂量或大剂量），6-巯基嘌呤或其他药物行早期强化治疗。

地塞米松在脑脊液中浓度高，抗白血病作用强，因而在许多方案中代替强地松,MRC ALL97/99结果显示地塞米松与强地松龙相比中枢神经系统白血病复发率明显减低,3年DFS分别为87%vs.79%。

左旋门冬酰胺酶是儿童急淋方案最常用的药物，通过水解耗竭血清门冬氨酸，影响肿瘤蛋白合成；持续门冬氨酸耗竭是治疗成功的关键，除药物浓度和持续时间外，白血病细胞合成门冬氨酸的能力也是影响L-ASP的因素。与B-ALL相比，T-ALL细胞门冬氨酸合成酶的表达更高，此外患者间充质细胞门冬氨酸合成酶的表达是白血病细胞的20倍，可以保护白血病细胞免受杀伤，必须持续足量L-ASP且达到PK/PD要求

（9）

。临床试验显示大肠杆菌来源

L-ASP疗效明显优于同等剂量埃文氏杆菌来源L-ASP，长效（PEG-ASP）剂型优于常规剂型。大剂量左旋门冬酰胺酶能显著改善儿童急淋预后，在多个大规模临床试验中，缓解后治疗方案加入大剂量L-ASP反复强化巩固者优于无L-ASP方案（表1）果多因素分析显示标危儿童急淋无L-ASP强化是一重要不良预后因素

（1）

，随机临床试验结。

（4）

表1、不同化疗方案的疗效

方案 缓解后L-ASP 对象 EFS% OS%

DFCI 91-01* 有 儿童 85±5（5y） 85±5（5y）

ALL-BMF90 有 儿童 78±1（6y） —

DFCI 00-01※ 有 成人 72.5(2y) 77.1(2y)

FRALLE2000※ 有 成人 90±6（4y） 83±9（4y）

Hyper-CVAD 无 成人 38（5y） 38（5y）

LALA94* 无 成人 40%（4y） 44%（4y）

*仅T-ALL

※Pilot/ phaseII study

大剂量甲氨喋呤是治疗急淋常用的方法，但在T-ALL需要剂量更大（＞3-4g/m2）方能显示疗效。体外研究显示T-ALL细胞叶酰多聚谷氨酸盐合成酶（FPGS）低表达，从而使MTX活性代谢产物MTXPG（甲氨喋呤多聚谷氨酸盐）减少，必须高剂量MTX

（3）

。

研究显示缓解后治疗的强度和持续时间是长期生存的关键。Dana Farber肿瘤中心首先在儿童急淋将大剂量左旋门冬酰胺酶应用于缓解后强化治疗，显著提高儿童急淋疗效（5年EFS 78%，10年EFS 75%），DANA-FARBER肿瘤中心系列方案研究囊括共1255例儿童急淋，其中125例儿童T-ALL 5年和10年EFS分别为75±4%和75±4%，91-01方案5年无病生存达79±8%；95-01方案5年EFS85±5%(1718)。德国GMALL也重复出相似结果；UCSF87-07

、

采用VDLP诱导＋短程高强度缓解后强化治疗，使成人急淋缓解率达93%，5年无病生存达到52%（表2）。回顾性研究显示缓解后强化治疗＜25周的患者5年无病生存显著低于26-30周的患者。

表2、临床方案

DFCI95-01 BFM90 UCSF87-07

诱导 4 wk 诱导 诱导1A

VCR 1.5mg/m2/W,d0,7,14,21 方案I：Phase A DNR60mg/m2,d1-3,15

Pred40mg/m2/d,d0-28 Pred60mg/m2/d,d1-28 （如D14骨髓仍有白血

DOX30mg/m2,d0,1 VCR1.5mg/m2,d8,15,22,29 病残留）

MTX4g/m2(DOX后8-24 DNR30mg/m2,d8-15-22-29 VCR1.4mg/m2,1,8,15,

小时）并四氢叶酸解救 L-ASP10000IU/m2,d12,15,18 22

L-ASP25000IU/m2,d4 21,24,27.30,33 Pred60mg/m2,d1-28

IT Ara-C×1，d0 IT MTX12mg,d1,15,29 L-ASP6000U/m2,d17-28

TIT(MTX/ara-C/Dex)×1,d 16 Phase B(d33达CR患者)

CTX1000mg/m2,d36,64 强化 1B,2B

CNS 预防，3wk Ara-C75mg/m2,d38-41, Ara-C 2g/m2,d1-4

18Gy颅脑照射 45-48,52-55,59-62 VP-16 500mg/m2,d1-4

IT MTX/Ara-C 2/wk×2wk 6-MP60mg/m2,d36-64

然后每18周一次 IT MTX12mg,45，59 强化 2A

DNR60mg/m2,d1-3

强化 30wk 强化 VCR 1.4mg/m2,1,8,15

DOX 30mg/m2, d1 6-MP 25mg/m2/d,1-56 Pred 60mg/m2,d1-21

VCR 2mg,d1 MTX 5g/m2,d8,22,36,50 L-ASP12000U/m2,

Pred 120mg/m2,d1-5 IT MTX 12mg,8,22,36,50 tiw×2wk

6-MP 50mg/m2,d1-15 L-ASP25000Iu/m2,10,24,38,52

以上各药每3周一次 再诱导 强化 1C,2C,3C

L-ASP25000Iu/m2/wk×20次 方案 II MTX220mg/m2,iv,

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