非编码RNA的分类及其功能总结(2)

主要出现于减数分裂前的生殖细胞，虽然具有粗线期piRNA 簇的分子特征，但来源于一个完全不同的簇，具有重复片段。 4.1 piRNA 相关的 DNA 甲基化[3]

piRNA 的生物合成假说有两个，一是piRNA由长单链分子产生；二是piRNA可能为初级转录产物。哺乳动物细胞的基因簇并非初级 piRNA 的主要来源，而是由转座子 mRNA 产生初级正义 piRNA 参与扩增循环。DNA甲基酶家族（DNMT3a、DNMT3b及DNMT3L）在转座子甲基化的形成中起主要作用。Piwi/piRNA复合体能介导转座子甲基化的形成，且Piwi途径位于DNA甲基化调节因子的上游，piRNA是生殖细胞内DNA甲基化的特异性决定子。

4.2 piRNA 参与染色体组装[5]

piRNA基因在调节染色质组装的过程中发挥了引导作用，即 piRNA 基因可募集 Piwi 蛋白，HP1a，组蛋白甲基转移酶SU（VAR）3-9 等表观调控因子到基因组的特异位点，并阻止RNA聚合酶Ⅱ与基因组结合。 5. lncRNA的功能

lncRNA有多种不同的来源，目前认为可能是（1）编码蛋白的基因结构中断而转变为lncRNA；（2）染色质重组的结果，即两个未转录的基因与另一个独立的基因并列而产生含多个外显子的lncRNA；（3）由非编码基因复制过程中的反移位产生；（4）由局部的串联复制子产生邻近的非编码RNA；（5）基因中插入一个转座成分而产生有功能的非编码RNA[3]。 5.1 参与细胞调控。

长非编码RNA在转录起始的调控、转录及转录后的调控中发挥着重要作用，因而影响着各种各样的生物学过程，比如，剂量补偿、基因印迹、细胞周期、发育、配子形成等过程。 分子机制：

图：陈晓敏等，长非编码RNA研究进展

诱饵分子：长非编码 RNA 通过结合目标蛋白或 miRNA 从而稀释了目标分子在细胞内的水平，进而影响其功能。

导向作用：通过与目标分子的结合，长非编码 RNA 能指引核糖核蛋白复合体定位至特异的目标区域，作用方式可以是顺式也可以是反式。反式作用：通过与 RNA 聚合酶作用以辅助转录的方式或者作为一些小的调节RNA 分子的互补配对靶分子；顺式作用：通过与目标 DNA 分子结合形成 RNA∶DNA 异源双链核酸分子，或者 RNA∶DNA∶DNA 异源三链核酸分子，或者RNA识别特异染色质的复合物表面特征，引导目标基因附近的染色质改变。

分子支架：lncRNA 的不同功能域可以结合不同的蛋白质复合体，从而提供类似分子支架的功能，以引导相关的不同类型的大分子复合体在目标区域组装以协同发挥调控作用。 lncRNA 与 miRNA 转录后相互作用方式：

图：陈晓敏等，长非编码RNA研究进展

(a) miRNA 介导长非编码 RNA 降解； (b) lncRNA 通过诱捕或 miRNA 海绵作用拮抗miRNA；(c) lncRNA-miRNA 竞争性结合 mRNA；(d) lncRNA 作为 miRNA 前体。

此外，长非编码RNA还在人体发育中起到重要的作用，包括：中枢神经系统发育过程调控、心脏发育、骨骼肌发育、皮肤、造血以及脂肪发育、细胞重编程等。长非编码RNA还在表观遗传方面起着调控作用[2]。

lncRNA的参与细胞调控的方式：通过与单一蛋白质或蛋白复合体结合，同时识别

DNA/RNA序列，从而帮助蛋白复合体进行特异性位点的调控；或是充当分子支架，在蛋白复合体的形成过程中起到重要的作用；此外还有一种竞争性内源RNA(competing endogenous RNAs, ceRNA)途径，是指ceRNA可以通过竞争性地结合miRNA来调节基因的表达。

lncRNA参与细胞自噬的调控：在3BDO药物的存在下，FLJ11812（位于基因TGFB2的3’UTR区的lncRNA）介导mTOR通路的激活，细胞自噬则受到抑制。激活的mTOR增加了RNA结合蛋白TIA1的磷酸化水平，而TIA1在FLJ11812的加工过程中起到了重要的作用。进一步研究发现，FLJ11812可以通过ceRNA的途径与ATG13竞争性的结合miR-4459，从而达成其对自噬的调节作用。

此外，两个lncRNA被发现在癌症中调节细胞自噬：MEG3在膀胱癌细胞中抑制自噬；过表达的HULC在胃癌细胞中被发现能够促进细胞自噬。[1] 5.2 参与调节表观遗传

LncRNA通过参与基因组印记( Genomic imprinting) 和X染色体失活( X chromosome inactive)控制表观性状，参与的这两个过程分别与H19和Xist RNA密切相关。近来有学者在人和鼠细胞中发现H19 RNA是 miR-675的前体，提示H19 RNA 可能通过miRNA发挥基因调控作用。基因组印记除了与H19基因簇有关，还有Kcnq1ot1、Air及 Nespas基因的参与。Xist RNA(17 kb长的非编码RNA)对于哺乳动物细胞内X染色体失活非常重要，但Xist并不输送至胞浆，而是与即将被它失活的X染色体的某个RNA结构域或成分相连，在失活染色体表面形成“外套”并以顺式方式介导基因沉默。近来研究表明X染色体失活和基因组印记可能共享一些基因簇，其基因沉默的机制不仅包括顺式作用，还有反式作用。另有研究报道：X染色体失活尚存在另一机制，即Xist和Tsix 复性形成RNA二聚体，经Dicer酶剪切成为小干扰RNA， 其对于失活的X染色体上异染色质的修饰是必需的。这两个不同的途径或许可以协调 lncRNA和小RNA在染色质重塑方面的作用，同时提示RNA调控存在着一个更为复杂的、交互的网络[3]。

此外，lncRNA在组蛋白修饰中发挥作用。lncRNA可以通过自身形成的茎环结构与核心蛋白抑制复合体PRC2结合，后者促进组蛋白H3第27位赖氨酸残基甲基化。lncRNA不仅能引发组蛋白修饰，也能调节组蛋白的去修饰，位于HoxC位点的lncRNA-HOTAIR如同分子支架，其5' 末端区域与 PRC2 结合，3' 末端区域与组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1）结合，将两个功能截然不同的组蛋白修饰物链接到特殊的作用位点，以调节组蛋白的修饰过程。

部分lncRNA参与基因分子的选择性剪接，特里帕蒂等发现细胞核内的lncRNA-MALAT1能影响丝氨酸，精氨酸富含性剪接因子在细胞核的分布而调节基因的选择性剪接。

lncRNA在翻译后水平也有调节作用。它可以折叠成高级结构与特定的蛋白质结合形成核酸- 蛋白质复合物，Paraspeckle 是哺乳动物细胞核中分散的核质蛋白体，lncRNA-Menξ/β是paraspeckle的组成成分，lncRNA-Men ξ/β和相关paraspeckle蛋白质结合后能改变paraspeckle在细胞核内的定位，从而在细胞核组装和解聚过程中起重要作用[5]。 5.3 参与癌症的调控

值得注意的是，长非编码RNA与癌症等有着密切的关系，对癌症的发生、发展及转移产生重要的影响。有一些长非编码RNA，比如PCA3、PCGEM1、PCAT1 等，是高度在前列腺癌中特异表达的非编码RNA，可以作为有效的生物标记物。有多种长非编码RNA 在原发性肝癌中表达水平发生了显著变化，并具有重要作用[2]。

图：陈晓敏等，长非编码RNA研究进展

其中，HOTAIR在原发性和转移性乳腺癌中高表达，且与肿瘤转移和低生存率相关，研究发现HOTAIR的5' 端可结合PRC2，而其3' 端可结合LSD1。HOTAIR的双向功能可能有利于对组蛋白进行修饰，从而促进肿瘤的转移[4]。

INK4b-ARFINK4a的表达产物参与构成肿瘤抑制网络，调控细胞重要生物学过程，如细胞凋亡、干细胞再生等。ANRIL的异常表达和单核苷酸变异可引起肿瘤。此外，lncRNA和miRNA可协同介导抑癌基因失调[4]。 5.4 参与糖代谢的调节[6]

5.4.1 lncRNA通过调控癌基因表达影响肿瘤细胞的糖代谢。癌基因c-Myc的是Myc蛋白家族的重要成员之一，在细胞周期，血管生成，细胞代谢和细胞凋亡中发挥着重要作用。研究发现，c-Myc可以直接调控参与糖代谢的基因，而前列腺癌特异性lncRNA---前列腺癌基因

表达标志1（PCGEM1）通过激活c-Myc促进前列腺癌细胞有氧糖酵解的糖摄取。 5.4.2 lncRNA受胰岛素/胰岛素样生长因子调控而影响肿瘤细胞的糖代谢。糖代谢与胰岛素信号通路密切相关，所以调控该通路的lncRNA也可间接调控糖代谢，而胰岛素信号通路也可反过来调控lncRNA。lncRNA大肠癌差异表达转录本（CRNDE）受胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF）调控。研究发现，人大肠癌HT29细胞的CRNDE表达受胰岛素/ IGF调控抑制作用最明显，且发现CRNDE能正向调节GLUT4转录本水平。

5.4.3 lncRNA通过调控己糖激酶基因表达影响肿瘤细胞的糖代谢。lncRNA也可调控肿瘤细胞的糖代谢关键酶。研究表明，在膀胱癌细胞中，尿路上皮癌相关1转录本（UCA1）可以通过诱导肾小管上皮表达增强糖酵解。机制研究发现，UCA1通过mTOR-STAT3通路诱导HK2基因表达，抑制miR-143可提高HK2蛋白水平，最终调节糖酵解。

5.4.4 lncRNA通过调控缺氧诱导因子表达影响肿瘤细胞的糖代谢。研究发现，lincRNA-P21可以被低氧所诱导，它可以结合缺氧诱导因子-1（HIF-1α）和VHL（ von Hippel-Lindau）并干扰HIF-1α与VHL间的相互作用来稳定HIF-1α，且在低氧条件下，HIF-1α和lincRNA-P21间存在正反馈循环，最终促进肿瘤细胞的糖酵解。

图：杨福兰等，非编码RNA与基因表达调控

引用文献

1. 韩博炜, 陈月琴. 非编码RNA与细胞自噬调控[J]. 生命的化学, 2014(4):434-441.

2. 陈晓敏, 张栋栋, 骆健俊,等. 长非编码RNA研究进展[J]. 生物化学与生物物理进展, 2014(10):997-1009. 3. 于红. 表观遗传学:生物细胞非编码RNA调控的研究进展[J]. 遗传, 2009, 31(11):1077-1086.

4. 罗子华, 于晓峰, 邹健. 非编码RNA对肿瘤的调控机制[J]. 国际消化病杂志, 2013,

33(2):97-100.

5. 杨福兰, 饶周舟, 陈汉春. 非编码RNA与基因表达调控[J]. 生命的化学, 2014(1):119-125. 6. 莫小燕, 张晓宏, 郭俊明. 非编码RNA在肿瘤细胞糖代谢中的调控作用[J]. 中国生物化学与

分子生物学报, 2016, 32(1):10-16.

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