羧酸与胺的缩合酰化反应.

北京化工大学北方学院药物合成反应大作业（论文）——文献综述

羧酸与胺的缩合酰化反应

王露

化工与制药专业 1105班 学号110150151

指导教师 刘雪凌老师

摘 要

合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。其中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法【5】。这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。

关键词：合成 酰化 活化

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前 言

药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。现在药物的种类有很多，但还是有一些疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法【3】。 常见合成酰胺的方法

? 羧酸与胺的缩合酰化反应 ? 氨或胺与酰卤的酰化反应 ? 氨或胺与酸酐的酰化反应 ? 其他缩合方法 ? 酯交换为酰胺 ? 氰基转化为酰胺 羧酸与胺的缩合酰化反应 1 羧酸和胺的直接缩合反应

羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺【7】:

90oC

1.1混合酸酐法 1.1.1混合酸酐法（一）

氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。

ClCOOEt, NEt3CHCl3, -20~5oC, 1.5hNH3 (gas)rt, 30min91%

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NMM, DMFr.t.33%

1.1.2混合酸酐法 (二)

羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更好。该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。最近有人发现应用CDI合成Weinreb 酰胺是一个较好的方法【2】。

MeOTf (2 eq.)CH3NO2, 10oCCBMIT-OTf2

1.1.3混合酸酐法 (三)

磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其

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与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝基苯磺酰氯（NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应【6】。

1.1.4混合酸酐法 (四)

Boc酸酐:通过酸与Boc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺。

1.2碳二亚胺类缩合剂法

1.2.1碳二亚胺类缩合剂法（一）

缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。

EDC

使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物 (Path b)【4】.

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1.2.2碳二亚胺类缩合剂法（二）

缩合活化剂:常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用DMAP催化效果不好时，可采用4-PPY，据相关文献报道其催化能力要比DMAP高千倍左右【6】。

DMAP4-PPYHOSu

三个常用的缩合剂的比较

在三个常用的缩合剂中，DCC和DIC的价格较为便宜。一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小， 因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。DIC由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。

目前在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特点就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI与HOBt合用（注意: 这一反应HOBt一般是缺不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。有时如果酸的a-位位阻

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