药析+药化简答题(4)

而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反应B-消除（逆Michael加成反应）生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三个代谢产物都是较强的烷化剂。因此环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性比其他氮芥类药物小。40.抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？试举一例药物说明。抗代谢抗肿瘤药物是根据代谢拮抗原理设计出来的，其结构与体内正常代谢物很相似，多是将代谢物的结构做微细的改变而得。例如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O,NH2或SH代替OH等，用F原子取代尿嘧啶中的氢原子后，得到氟尿嘧啶，由于F原子半径和H原子半径相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等，而且C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，因此氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代谢物，从而抑制DNA的合成，最终肿瘤细胞死亡。41.试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。顺铂为金属配合物抗肿瘤药物，顺式有效，反式无效，通常以静脉注射给药，其水溶液不稳定，能逐渐水解转化为反式，生成水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物，而低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速转化为顺铂，因此在顺铂的注射剂中加入氯化钠，临床上不会导致中毒危险。42.氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构是有哪两部分组成的，并简述各部分的主要作用。（1）氮芥类抗肿瘤药物的发现源于芥子气。芥子气是第一次世界大战期间使用过的一种毒气，实际上是一种烷化剂，后来发现芥子气对淋巴癌有一定的治疗作用，但由于其毒性太大，不能直接作为药用，在此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药物。（2）氮芥类药物分子是由两部分组成：烷基化部分和载体部分。烷基化部分（双-B-氯乙氨基）是抗肿瘤活性的功能基，载体部分主要影响药物在体内的吸收，分布等药代动力学性质，也会影响药物的选择性，抗肿瘤活性及毒性。43.以二乙胺醇为原料合成环磷酰胺。 44天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。答：（1）天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，对革兰氏阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。（2）在青霉素的侧链上引入吸电子基团，组织侧链羰基电子相β-内酰胺换的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。（3）在青霉素的侧链上一如较大的基团，组织了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。（4）在青霉素的侧链上引入亲水性基团（如氨基，羧基或磺酸基等），扩大了抗菌谱，不尽对革兰氏阳性菌有效，对多数革兰氏阴性菌也有效。45.抗生素按化学结构特征可分为哪几类？（至少写出四类）答：抗生素按化学结构可分为：（1）β-内酰胺类抗生素（2）四环素类抗生素（3）氨基糖甙类抗生素（4）大环内酯类抗生素（5）氯霉素类抗生素（6）其它类46.为什么青霉素G不能口服？其钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？答：由于青霉素在酸性条件下不稳定，易发生重排而失活，因此不能口服，通常将其做成钠盐或钾盐注射使用，但其钠盐或钾盐的水溶液碱性较强，β-内酰胺环会发生开环生

成青霉素，失去抗菌活性。因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂使用。47.氯霉素的结构中有两个手性分子，临床使用的是哪一种光学异构体？在全合成过程中如何得到该光学异构体？答：（1）氯霉素的结构中含有两个手性分子，有四个旋光异构体。其中仅1R、2R（—）或D（—）苏阿糖型有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。（2）在氯霉素的全合成过程中，还原一步选择立体选择性还原剂异丙醇铝得到（—+）苏阿糖型—1—对—硝基苯基—2—胺基丙二醇（氨基物），,再采用诱导结晶法进行拆分,得到D(-)-苏阿糖型氨基物,最后得到的氯霉素的构型为1R，2R（-）或D（-）苏阿糖型。48.试说明耐酸，耐霉，广谱青霉素的结构特点，并举例。答：（1）耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林，阿度西林等；（2）耐霉青霉素的侧链上都有较大体积的基团取代，如苯唑西林，甲氧西林等；（3）广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团（如安吉，羧基或磺酸基等），如阿莫西林，羧苄西林等。49.为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用？答：四环素类药物分子中含有许多羟基，烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或美艳，与铁离子形成红色络合物；与氯离子形成黄色络合物等。因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用。50.喹诺酮类药物是否可以干扰骨骼的生长？为什么？答：喹诺酮类药物会影响骨骼的生长，原因是其结构中的3,4为分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙等形成螯合物，使体内的钙离子流失，造成缺钙从而影响骨骼发育。51.磺胺类抗菌药物的作用机理是什么？其亚久为药物化学的发展起到的何种贡献？答：（1）根据Wood-Fields学说，华南类药物的作用机制是与细菌生长所必须的PABA产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA的利用，使之无法合成二氢叶酸，影响了叶酸的正常代谢，从而起到杀灭细菌的作用。（2）磺胺类药物开创了从代谢拮抗寻找新药的途径，这是其在药物化学理论研究方面的巨大贡献。52.SMZ与TMP联合使用后，，抗菌作用如何增强，是从作用机理的角度加以说明？答：细菌的叶酸需要自身的合成，首先在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，然后在四氢叶酸还原酶的作用下合成四氢叶酸，磺胺甲基异恶唑（SMZ）属于磺胺类药物，主要通过抑制细菌生长所必须的二氢叶酸，当抗菌增效剂甲氧苄啶（FMP）与磺胺类药物合用时，TMP主要抑制下一步代谢中的二氢叶酸还原酶，是二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，结果细菌的合成代谢受到双重阻断。抗菌作用乃成倍增加。53.伍德菲尔德学说（Wood_fieldstheory）的具体内容是什么？答：该学说然为磺胺类药物能与细菌生长所必须的对氨基苯甲酸（P-aminobenzoic acid,PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA的利用。PABA是叶酸（folic acid）的组成部分，Folic Acid为微生物生长中必要物质，也是构成铁叶酸赴美的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯也对氨基苯甲酸酰谷氨酸（p-aiminovenzoulglutamic acid）合成二氢叶酸（dihydrofolic acid,FAH2）。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸（tetrahudrofolic acid, FAH4），为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。54.以2,4-二氯氟苯为原料合成环丙沙星。答：合成路线： 16

55.比较第一代和第二代磺酰脲类口服降糖药的体内代谢过程。答：(1)磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，第一代磺酰脲类降糖药的主要代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化，如甲苯磺丁脲分子中磺酰脲基对位的甲基易氧化失活；（2）第二代磺酰脲类降糖药的代谢方式与第一代有很大不同，其主要方式是脲基末端脂环的氧化羟基化，以格列苯脲为例，其代谢产物是反-4-羟基格列苯脲和顺-3-羟基格列苯脲。56.简述噻嗪类利尿药的构效关系。答：磺酰脲类利尿药的结构通式如下所示 （1）7为的磺酰胺基是利尿活性必需基团，若除去或被其他基团取代则失去活性；（2）6位引入吸电子基活性强，尤其是-Cl和-CF3，而推电子基则会使活性降低；（3）3,4位无双键较有双键活性高；（4）3位引入亲脂性取代基可增加活性，如三氯噻嗪和苄氟噻嗪；（5）2位N上的氢被烷基取代可延长作用时间；（6）1位的SO2可被酮基代替。57.以2-氯吡啶和4-氟苯甲醛为原料合成罗格列酮。答：合成路线如下：

58.甾体激素的基本结构上是什么，其母核是如何进行编号的？根据结构特征可分为哪几类，化学结构特征分别是什么（可以用结构式表示）？答：甾体激素是一类四环脂烃化合物，具有环戊烷并多氢菲母核，其编号顺序见结构式1.按化学结构特征可分为雌甾烷（2）、雄甾烷（3）和孕甾烷（4）三类，雌甾烷在13位有角甲基，雄甾烷在10位和13位有角甲基，孕甾烷在17位上有两个碳原子的侧链。 59.简述孕激素的构效关系。答：（1）4-烯-3-酮是必需结构，否则失去活性（2）6位可以被甲基、卤素取代、能增加孕激素活性；(3)6,7位引入双键后可与4,5位双键共轭，增加孕激素活性；（4）16位用卤素取代可增加活性；（5）17α位的羟基乙酰化后可以口服；（6）17β位；两个碳的碳链是必需的，乙酰基也可以被炔基或乙基代替，活性可以保留；（7）13位可以使甲基，也可以使乙基，都有孕激素活性；（8）19位甲基无甲基是仍能保留孕激素活性，若同时具有17-炔基，也是一种高效孕激素。60.简述地塞米松的构效关系。答：

（1）1,2位一如双键可增加糖皮质激素活性；（2）6位引入α-甲基对活性无影响，引入α-F可增加皮质激素活性；(3)9位引入α-F既增加糖皮质激素活性又增加盐皮质激素活性；（4）11位=O转变为β-OH才有活性；（5）α-OH、α-CH3、β-CH3时降低盐皮质激素活性，α-OH时降低糖皮质激素活性，α-CH3、β-CH3时对糖皮质激素活性无影响。61.米非司酮是又炔诺酮为先导化合物经结构改造而得到的药物，其结构的变化对活性产生了哪些具体影响？答：炔诺酮是孕激素激动剂，而米非司酮则是孕激素拮抗剂，使其作用发生翻转的主要结构变化是11-二甲氨基苯基的引入，另外，丙炔基较乙炔基更为稳定，可保持口服活性，9,10位双键的引入可使母核共轭性增加，这些结构特点使得米非司酮具有较长的消除半衰期，血药峰值与剂量无明显关系。62.如何使天然孕激素黄体酮可口服并且活性增强？答：由于天然黄体酮在胃肠道易被破坏而失效，口服无效，经过科研人员的大量研究，发现在其结构的17α-位引入羟基并将其酯化后作用强而持久，继而在6α位上引入双键、卤素或甲基均可增强作用，如6α-甲基-17-羟基黄体酮皮下注射效力为黄体酮的50~60倍，切可口服，又如甲羟孕酮、氯地孕酮、甲地孕酮和己酸孕酮都是强力口服孕激素。63.雌激素活性结构要求什么基团？答：经研究发现雌激素和手提的结合需要有道无分子C3和C17两端均有羟基，曾设想当分子中可以形成氢键的基团如酮、酚羟基及醇羟基等，氢键的基团之间距离为0.855nm时，具有最适宜的雌激素活性结构要求。

17

百度搜索“77cn”或“免费范文网”即可找到本站免费阅读全部范文。收藏本站方便下次阅读，免费范文网，提供经典小说综合文库药析+药化简答题(4)在线全文阅读。