胃间质瘤最新治疗指南

胃间质瘤最新治疗指南

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中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)

中国CSCO胃肠间质瘤专家委员会

【关键词】 胃肠间质瘤; 诊断; 治疗; 共识

近年来,胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)诊断?治疗和研究进步迅速?为了推动GIST的规范化诊断和治疗,建立包

括病理科?放射科?外科和肿瘤内科等临床多学科的合作模式,有必要制定专家共识或临床实践指南作为重要参考?对此,既往的中国

GIST诊断治疗专家共识(2009年版)曾经发挥了积极作用?2010年9月,在CSCO学术年会期间,胃肠间质瘤专家委员会建议对于该专家共

识(2009年版)进行更新,之后广泛征求意见,多次组织讨论和进行修改,最近又根据2011年的最新资料进一步补充,形成本文,现予公布?

一? 病理诊断原则

(一)GIST的定义

GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,由突变的c-kit或血小板源性生长因子受体?琢(PDGFRA)基因驱动;组织学上多由梭形细胞?

上皮样细胞?偶或多形性细胞,排列成束状或弥漫状图像,免疫组化检测通常为CD117或DOG-1表达阳性?

(二)对标本的要求

手术后的标本必须及时固定,标本离体后应在30 min内送至病理科,采用足够的中性10%甲醛液(至少3倍于标本体积)完全浸泡固定

[1]

?对于长径大于或等于2 cm的肿瘤组织,应该每隔1 cm予以切开,达到充分固定?固定时间应为12~48 h,以保证后续的免疫组化和分子生

物学检测的可行性和准确性?有条件的单位,应留取新鲜组织妥善冻存,以备日后进行分子遗传学研究之用?

(三) GIST的病理诊断依据

1. 基本诊断:在组织学上,依据细胞形态可将GIST分为3大类:梭形细胞型(70%)?上皮样细胞型(20%)和梭形细胞(或上皮样细胞)

混合型(10%)?免疫组化检测CD117阳性率约95%,DOG-1阳性率98%,CD34阳性率70%,α-SMA阳性率40%,S-100蛋白阳性率5%,以

及Desmin阳性率2%

[2-4]

?诊断思路和标准:(1)对于组织学形态符合GIST,同时CD117阳性的病例,可以做出GIST的诊断;(2)对于组织学

形态符合GIST,但是CD117阴性和DOG-1阳性的肿瘤,可以做出GIST的诊断;(3)组织学形态符合GIST?CD117和DOG-1均为阴性的

肿瘤,应交由专业的分子生物学实验室检测是否存在c-kit或PDGFRA基因的突变,以协助明确GIST的诊断?如果存在该基因的突变,则可

做出GIST的诊断;(4)对于组织学形态符合GIST,但CD117和DOG-1均为阴性,并且无c-kit或PDGFRA基因突变的病例,如果能够排除

平滑肌肿瘤?神经源性肿瘤等其他肿瘤,可以做出GIST可能的诊断?见图1?

2.基因检测:应该在符合资质的实验室进行基因检测,推荐采用聚合酶链式反应(PCR)扩增-直接测序的方法,以确保检测结果的准确性

和一致性?基因突变检测十分重要,有助于一些疑难病例的诊断?预测分子靶向治疗药物的疗效和指导临床治疗?专家委员会推荐存在以下

情况时,应该进行基因学分析:(1)所有初次诊断的复发和转移性GIST,拟行分子靶向治疗;(2)原发可切除GIST手术后,中-高度复发风险,拟

行伊马替尼辅助治疗;(3)对疑难病例应进行c-kit或PDGFRA突变分析,以明确GIST的诊断;(4)鉴别NF1型GIST?完全性或不完全性

Carney三联症?家族性GIST以及儿童GIST;(5)鉴别同时性和异时性多原发GIST?

[5]

检测基因突变的位点,至少应包括c-kit基因的第11?9?13和17号外显子以及PDGFRA基因的第12和18号外显子?大多数

GIST(65%~85%)的基因突变发生在c-kit基因的第11号或第9号外显子

[6-8]

?对于经济承受能力有限的患者,在鉴别诊断时,可优先检测这

两个外显子;但是,对于继发耐药的患者,宜增加检测c-kit基因的13?14?17和18外显子?

3. 原发完全切除GIST的危险度评估:对于局限性GIST危险度的评估,应该包括原发肿瘤的部位?肿瘤的大小?核分裂像以及是否

发生破裂等?既往采用2002版美国国立卫生署(NIH)的危险度分级,包括肿瘤的大小和每50个高倍镜视野下的核分裂数(表1的数据依据

[3]

物镜数值孔径为0.65的显微镜镜头;强调必须计数核分裂像较丰富的50个高倍视野)?多项回顾性研究业已证实,上述两项指标与GIST的

预后明显相关;同时也发现,仅仅依赖这两项指标预测GIST患者的预后是不充分的?因此,2008年4月,NIH专家组重新讨论了原发GIST

切除后的风险分级,并达成新的共识;在2008版新的危险度分级中,将原发肿瘤部位(非原发于胃的GIST较原发胃的GIST预后差)和肿瘤

破裂也作为预后的基本评估指标?见表1?

[9]

有些专家认为:在临床实际工作中,仅依靠上述因素去评估GIST危险分级仍然可能存在不足,其他肿瘤病理学特征,比如瘤细胞显著异

型?肿瘤侵犯深度?周围脏器受侵程度(注意:周围脏器浸润不属于局限性GIST,而是进展性GIST)?脉管和神经浸润以及瘤栓形成等,对

于GIST生物学行为的评估?分期以及分级等也具有重要的参考价值

[10-14]

?

完全切除的局限性GIST,可以依据形态学特征区分为良性?潜在恶性和恶性?诊断恶性GIST的最低标准为出现以下形态特征之

一:(1)瘤细胞显著异型,肿瘤性坏死,肌层浸润,围绕血管呈古钱币样生长,核分裂像大于或等于10个/50 HPF;(2)黏膜浸润?神经浸润?脂肪

浸润?血管浸润和淋巴结转移等;具有以上指征越多,其恶性程度越高?如果没有上述形态学特点,但是瘤体较大?细胞较丰富和出现少量

核分裂像者,可视为潜在恶性GIST?至于瘤体积小?细胞稀疏和无异型的GIST,往往合并于消化道上皮性恶性肿瘤,可视为良性GIST?这一

形态学规律与生物学行为的关系有助于指导辅助治疗和评估预后,但是还需要进一步的循证医学证据的充分支持和结合临床情况?

(四) 规范GIST病理诊断报告

病理报告应该规范和细致,必须准确地描述原发部位?肿瘤大小?核分裂像和肿瘤破裂,还要记录其他提示恶性的指标,包括切缘情况

?危险度评估?免疫组化检测以及与预后相关的其他病理参考指标等重要信息(穿刺标本除外)?对于手术中影响预后的指标,外科手术医

师应该注意描述和提供?

二? 外科治疗原则

(一) 活检原则

估计手术能够完整切除且不严重影响相关脏器的功能者,可以直接进行手术?近年的NCCN指南已经明确,如果要进行新辅助治疗,需

要取活检

[15]

?应该注意不适当的活检可能引起肿瘤的破溃?出血和增加肿瘤播散的危险性;尤其对于部位较深的,如肿瘤位于十二指肠,进

行活检需慎重?

1. 手术前活检:(1)对于大多数可以完整切除的GIST,手术前不推荐常规活检或穿刺?(2)需要联合多脏器切除者,或手术后可能影响相

关脏器功能者,术前可考虑行活检以明确病理诊断,且有助于决定是否直接手术,还是术前先用药物治疗?(3)对于无法切除或估计难以获得

R0切除的病变,拟采用术前药物治疗者,应先进行活检?(4)经皮穿刺,适用于肿瘤已经播散或复发的患者?(5)初发且疑似GIST者,术前如需

明确性质(如排除淋巴瘤),首选超声内镜引导下穿刺活检;超声内镜引导下进行的穿刺活检,造成脓内种植的概率甚小?(6)对于直肠和盆腔肿

物,如需术前活检,推荐经直肠前壁穿刺活检?(7)活检应该由富有经验的外科医师操作?

2. 细针活组织检查:在超声引导下细针穿刺(EUS-FNA),与手术标本的免疫组化染色表达一致性可以达到91%,诊断准确性达到91%

?对有高危EUS特征的患者不行穿刺活检,直接手术切除病灶?

3. 内镜活组织检查:依靠内镜下引导活检常难以明确病理诊断,因为只有GIST累及黏膜时才有可能取到肿瘤组织,且偶可导致肿瘤严

重出血,需要慎行?

4.术中冰冻活检:不推荐常规进行术中进行冰冻活检,除非手术中怀疑GIST有周围淋巴结转移或不能排除其他恶性肿瘤?

(二) GIST的手术适应证

(1)对于肿瘤最大径线超过2 cm的局限性GIST,原则上可行手术切除;而不能切除的局限性GIST,或临界可切除,但切除风险较大或

严重影响脏器功能者,宜先行术前药物治疗,待肿瘤缩小后再行手术?(2)对于肿瘤最大径线小于或等于2 cm的可疑局限性GIST,有症状者

应进行手术?位于胃的无症状GIST,一旦确诊后,应根据其表现确定超声内镜风险分级(不良因素为边界不规整?溃疡?强回声和异质性)?

如合并不良因素,应考虑切除;如无不良因素,可定期复查超声内镜?位于直肠的GIST,由于恶性程度较高,且肿瘤一旦增大,保留肛门功能的

手术难度相应增大,倾向于及早手术切除?(3)复发或转移性GIST,分以下几种情况区别对待:①未经分子靶向药物治疗,但估计能完全切除且

手术风险不大,可推荐药物治疗或考虑手术切除全部病灶?②分子靶向药物治疗有效,且肿瘤维持稳定的复发或转移性GIST,估计在所有复

发转移病灶均可切除的情况下,建议考虑手术切除全部病灶?③局限性进展的复发转移性GIST,鉴于分子靶向药物治疗后总体控制比较满

意,常常只有单个或少数几个病灶进展,可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除?术中将进展病灶切除,并尽可能切除更多的转

移灶,完成较为满意的减瘤手术?④分子靶向药物治疗下广泛性进展的复发转移性GIST,原则上不考虑手术治疗?⑤姑息减瘤手术只限于患

者能耐手术并预计手术能改善患者生活质量的情况?(4)急诊手术适应证:在GIST引起完全性肠梗阻?消化道穿孔?保守治疗无效的消化

道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时,须行急诊手术?

(三) GIST的手术原则

1. 手术原则:(1)手术目标是尽量争取达到R0切除?如果初次手术仅为R1切除,预计再次手术难度低并且风险可以控制,不会造成主要

功能脏器损伤的,可以考虑二次手术?在完整切除肿瘤的同时,应避免肿瘤破裂和术中播散?GIST很少发生淋巴结转移,除非有明确淋巴结转

移迹象,一般情况下不必常规清扫?(2)肿瘤破溃出血原因之一为较少发生的自发性出血,另外是手术中触摸肿瘤不当造成破溃出血,因此术

中探查要细心轻柔?(3)对于术后切缘阳性,目前国内?外学者倾向于采用分子靶向药物治疗?

2. 腹腔镜手术:腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂和导致腹腔种植,所以不推荐常规应用?如果肿瘤直径小于或等于5 cm,可以考虑在有

经验的中心进行腹腔镜切除[16]?推荐术中使用“取物袋”,特别注意避免肿瘤破裂播散?对于大于5 cm的肿瘤,除了临床研究需要外,原则上

不推荐进行腹腔镜手术

[17]

?

3. 胃GIST手术:一般采取局部切除?楔形切除?胃次全切除或全胃切除,切缘1~2 cm?满足R0切除要求即可?近端胃切除术适用

于GIST切除缝合后可能造成贲门狭窄者?多病灶?巨大的GIST或同时伴发胃癌时,可以采取全胃切除,否则应尽量避免全胃切除术?单灶

性病变,估计需全胃切除者可先行术前药物治疗;联合脏器切除应该在保障手术安全和充分考虑脏器功能的前提下,争取达到R0切除?胃

GIST很少发生淋巴结转移,一般不推荐常规进行淋巴结清扫

[18]

?

4. 小肠GIST手术:对于直径2~3 cm的位于小肠的GIST,如包膜完整?无出血坏死者可适当减少切缘距离?小肠间质瘤相对较小,切

除后行小肠端端吻合即可,有时肿瘤与肠系膜血管成为一体,以空肠上段为多见,无法切除者,可药物治疗后再考虑二次手术?10%~15%的病

例出现淋巴结转移,要酌情掌握所属淋巴结清扫范围?小肠GIST可有淋巴结转移,宜酌情清扫周围淋巴结?

5. 十二指肠和直肠GIST手术:十二指肠和直肠GIST手术应根据原发肿瘤的大小?部位?肿瘤与周围脏器的粘连程度以及有无瘤体

破裂等情况综合考虑,决定手术方式?十二指肠的GIST,可行胰十二指肠切除术?局部切除及肠壁修补?十二指肠第3?4段及近端部分空

肠切除?胃大部切除等?直肠的GIST,手术方式一般分为局部切除?直肠前切除和直肠腹会阴联合根治术?近年来,由于分子靶向药物的使

用,腹会阴根治术日益减少,推荐适应证为:(1)药物治疗后肿瘤未见缩小;(2)肿瘤巨大,位于肛门5 cm以下,且与直肠壁无法分离;(3)复发的病

例,在经过一线?二线药物治疗后,未见明显改善影响排便功能者?

6. 胃肠外GIST手术:目前认为,胃肠外GIST对于常规的放疗和化疗均不敏感,外科手术仍为首选的治疗方式,手术治疗的彻底性与疾

病预后密切相关,推荐行病灶的整块完整切除

[19-21]

?在部分患者中,肿瘤可与周围组织广泛粘连或播散,有时也可采用活检术或姑息性手术,

以达到明确诊断或减瘤而缓解症状的目的?

[1]

7. GIST内镜下治疗原则:由于GIST起源于黏膜下,生长方式多样,内镜下恐难行根治性切除,且并发症高,不常规推荐?

三? 分子靶向药物治疗原则

(一) GIST术前治疗

1. 术前治疗的意义:目前,有关GIST术前治疗的临床试验,多为小规模的回顾性研究或病例报道?在2010年NCCN第2版软组织肉

瘤临床实践指南中,专家组建议将“新辅助治疗”改名为“术前治疗”,2011年NCCN指南予以沿用,经过讨论,专家共识同意采用后一术语?术

前治疗的主要意义

[15,17,22]

:减小肿瘤体积,降低临床分期;缩小手术范围,避免不必要的联合脏器切除,降低手术风险,同时增加根治性切除机

会;对于特殊部位的肿瘤,可以保护重要脏器的结构和功能;对于瘤体巨大,术中破裂出血风险较大的患者,可以减少医源性播散的可能性?

2. 术前治疗的适应证

[15,17,22]

:(1)术前估计难以达到R0切除;(2)肿瘤体积巨大(大于10 cm),术中易出血?破裂,可能造成医源性播散;(3)

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